당뇨병 발병과 관련된 유전자

• 진단

제 1 형 당뇨병과 관련된 다수의 다형성 유전자의 대립 유전자가 존재하며, 임상 적 실습에서 유전성 질환 또는 제 1 형 당뇨병의 유전 적 표지자라는 이름을 받았다. 또한 제 1 형 당뇨병 발병 위험이 낮은 대장 (보호자라고도 함)도 발견되었습니다.

유전 적 마커의 "강점"을 비교하기 위해 상대 위험 지수 (relative risk index)를 사용합니다.이 마커는 양성인 사람들의 거리에 발병되는 위험의 비율입니다. 모든 인간 염색체에 위치한 290 개의 다형성 마이크로 세자리 좌위를 사용하는 연구에서 제 1 형 당뇨병의 발병과 관련이있는 다른 염색체에서 20 개 이상의 게놈 영역이 밝혀졌습니다. 이 중 가장 큰 기여는 주요 조직 적합성 복합체 인 HLA 시스템의 2 등급의 유전자에 의해 만들어집니다. 인슐린 유전자, CTLA-4, PTPN-22 유전자는 면역 반응을 조절하는데 중요한 역할을하며, 다른 것들 중에서 가장 큰 가치가있다.

HLA 유전자좌 (IDDM1)
주요 조직 적합성 복합체는이 부위의 유전자가 피부 또는 다른 조직 이식편이 거부되는 속도를 결정하기 때문에 그렇게 명명됩니다. 이 영역의 유전자는 면역 반응의 수행에 관여하는 HLA 시스템의 단백질을 암호화한다. 유전 적 위험의 약 절반이 6 번 염색체의 짧은 팔에 위치한 HLA 복합 유전자 산물에 의해 유발 된 것으로 밝혀졌습니다.이 추정치는 가족 물질에서 얻은 HLA 동일성에 따라 형제 간의 질병 위험 지표를 연구 한 것입니다.이 위험은 1입니다 완전한 HLA- 형제 자매의 경우 %, 반 - 동일 형제 자매의 경우 5 % (하나의 공통 및 하나의 다른 일배 체형을 갖는 경우) 및 완전 HLA- 동일한 형제의 경우 16 %이다. 1 형 당뇨병 발병 위험에 대한 유전 적 요인의 기여도가 약 50 %라고 가정하면 HLA 유전자좌의 다형성 대립 유전자의 전체 기여도는 25 %로 추정 할 수 있습니다. 1 형 당뇨병의 위험 인자 인 HLA의 중요한 역할은 HLA가 1 형 당뇨병 또는 건강한 형제 자매를 발병 할 위험이 높은 국가의 학생들과 같은 개인 집단 연구에서 질병을 개발할 위험이 높은 사람들에게 가장 유익한 인식 매개 변수를 타이핑하는 것입니다 제 1 형 당뇨병 환자.

1 위 당뇨병 발생률이 가장 높고 계속 증가하는 핀란드에서는 모든 신생아와 고위험군에 대해 HLA 유형 지정을 실시하고 면역 지표를 모니터링합니다.

초기 연구에서 HLA 혈청 형을 사용하여 A1 또는 B8과 같은 class I HLA 대립 유전자가 제 1 형 당뇨병 발생 위험이 증가하는 지표로 제안되었습니다. 이어서, 언급 된 클래스 I 대립 유전자와 불균형 연결 상태에있는 HLA 클래스 II 유전자는 제 1 형 당뇨병의 발병 기전과 관련된 진정한 "범인"으로 확인되었다. 클래스 II 항원은 일반적으로 면역계의 일부 세포 표면에 존재하며 면역 반응의 조절에 중요한 역할을합니다. 원래 질병의 발병 위험이 HLA-DR 유전자의 산물과 관련이 있다고 믿었습니다. 또한보다 첨단 기술을 사용하여 HLA-DQ 유전자가 제 1 형 당뇨병 발병 위험에 더 큰 영향을 미쳤다.

마지막으로 HLA-DQ 유전자의 다형성이 일반적으로 질병의 위험성에 지배적 인 영향을 미치지 만 HLA-DR 유전자는이 효과를 강화 시키거나 때로는 지배적 인 효과를 나타낼 수 있다고 일반적으로 인정되고 있습니다. 이러한 결론은 많은 수의 인종 집단에 대한 연구에 의해 확인되었다.

유럽 ​​인구 집단에서 두 가지 일배 체형은 제 1 형 당뇨병의 발달에 강하게 영향을 미친다 : DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 및 DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. 또한, 그 중 첫 번째는 북유럽 주민에게 가장 특이한 것이고, 두 번째는 대륙 남쪽에 사는 인구입니다. 2 세의 고위험 HLA 일배 체형을 가진 35 세까지 유형 1 당뇨병이 발생하는 상대 위험도는 백인에 대해 10-45입니다. 환자의 80 % 이상이 이러한 일배 체형의 하나 또는 둘 모두의 운반체입니다. 제 1 형 당뇨병 위험에 미치는 영향은 시너지 효과가 있으며 DR3 / 4 캐리어에 대한 상대 위험도는 15-25입니다.

일부 다른 일배 체형은 제 1 형 당뇨병이 발생하는 상대 위험도에 대한 예상치가 낮습니다. HLA 다형성이 또한 명백한 보호 효과를 가질 수있는 것이 중요합니다. 인간에서, 일배 체형 DRB1 * I5-DQA * 0102-DQB1 * 0602의 캐리어는 평균 인구 위험과 비교하여 제 1 형 당뇨병 발병 위험이 6 배 감소합니다. 이러한 보호는 지배적인데, 즉 그 효과는 다른 염색체상의 DR3 또는 DR4 일배 체형의 존재 하에서조차도 명백하다. 경향뿐만 아니라, 보호는 주로 HLA-DQ 대립 유전자의 다형성과 연관되어있다. 따라서 드문 대립 형 DRJ * 50J (1 % 미만) 환자에서 DQ * 602를 제외하고는 상당한 수의 DQ 분자가 재조합 염색체를 가질 수 있지만 역 합성 (DR15 + DQ * 602) 환자는 설명되지 않았다.

HLA-DR 분자는 제 1 형 당뇨병에 대한 증가 된 감수성 및 보호를 둘 다 수행 할 수 있습니다. DR의 효과는 DQA * 10301 / DQB1 * 0302에 의해 제기 된 위험을 높이는 HLA-DRB1 * 04 하위 유형에서 가장 잘 연구되었습니다. 하위 유형 02, 05 및 (다소 적게는) 01이 predisposing effect를 가지고 있으며 subtype 03, 04 및 06이 지배적 인 보호를 지니고 있음이 밝혀졌습니다.

클래스 II 분자의 구조적 특성 고위험 및 저 위험 분자를 구별하는 HLA는 많은 연구를 거쳤습니다. HLA-DQ B 사슬의 소인이 57 번 위치의 작은 중성 아미노산 잔기를 결정하는 반면, 아스파르트 산은 저항성을 결정하는 대립 유전자에 포함된다는 발견이 매우 중요합니다. 예를 들어, DQB1 * 03에서는 일반 인구에서 DR4를 가진 사람들간에 하위 유형 01과 02가 균등하게 분포하며, 유형 1 당뇨병 환자에서 DR4는 거의 독점적으로 하위 유형 02입니다. 이러한 관찰은 이후 여러 종족 그룹에서 확인되었습니다. 이 데이터의 중요성은 사람 1 형 당뇨병과 유사한자가 면역성 당뇨병을 앓고있는 실험실 NOD 마우스 중 발현 된 MHC 클래스 II 분자 (I-Ag7)는 57 번 위치에 Asp를 갖지 않는다는 사실에 의해 증가합니다. 위험에 대한 57 번 위치의 중요한 역할 이 질병은 57 번 위치에서 Asp를 가진 분자의 유전자 변형 발현이 NOD 마우스를자가 면역 당뇨병으로부터 보호한다는 사실에 의해 확인되었다.

러시아 인구에 HLA 일배 체형 예측 :
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4.7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2.7);
• DRB1 * 4 - DQA1 * 301 - DQB1 * 304 (RR = 4.0);
• DRB1 * 1 - DQA1 * 10I - DQB1 * 501 (RR = 1.9);
• DRB1 * 16-DQA1 * 102-DQB1 * 502/4 (OP = 2.4).

러시아 인구의 보호 HLA 일배 체형 :
• DB1 * 15 DQA1 * 102 - DQB1 * 602/8 (RR = 0.08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0.16);
• DRB1 * I3 - DQA1 * 0501 - DQB1 * 0301 (RR = 0.31).

우리는 이환율의 수준이 다른 인종 집단과 관련된 중요한 차이점을 확인했습니다. 그것들은 개인의 성향이나 희생적인 일배 체형의 특이성과 상대 위험성 측면에서의 특성으로 표현됩니다.
이러한 차이는 같은 인구 - 러시아의 유럽인 거주 지역에 거주하는 혼혈 러시아인 및 볼 로그 다 지역에서 최소 3 세대 이상 거주하는 러시아인 -이 나라에서 가장 높은 발생률을 보인 경우에도 나타났다.

유전 적 표지자에 대한 연구는 높은 예후 가치를 가지고 있으며 유전 적 유전 상담 중에 다른 유전 적 위험 집단을 형성하는 데 사용됩니다. 11 번 염색체에있는 인슐린 유전자 (INS) (IDDM2 유전자좌)는 다른 집단에서 제 1 형 당뇨병이 발병 할 가족 위험의 5-15 %를 결정합니다. IDDM2의 소구역은 INS 유전자 그 자체와 5-VNTR이라고 불리는이 유전자의 5- 말단 부분에 위치한 다형성 미니 위성을 포함한다. 연속적으로 반복되는 단위로 구성되며, 그 수는 26에서 200까지 다양합니다. 반복 횟수에 따라 VNTR 대립 유전자는 3 개의 클래스로 나뉩니다. 클래스 I 대립 유전자는 26 ~ 63 반복, 클래스 III - 141 ~ 209 반복, 중간 길이를 포함합니다. 유럽인에게는 거의 발견되지 않는 클래스에는 약 80 개의 탠덤 반복이 들어 있습니다.

유럽 ​​인구 집단에서 제 1 형 당뇨병 환자의 1 등급 동형 접합체 유전자형의 발생 빈도가 건강한 사람보다 유의하게 증가하여 제 1 형 당뇨병 발병의 유전 적 위험 요인으로 분류 될 수있었습니다. 이 마커의 1 형 당뇨병에 대한 부착력의 인구 이질성이 주목되며, 이것은 아버지 나 어머니와 관련이있는이 염색체 11 영역의 유전체 각인으로 설명됩니다. INS 111 계급 유전자는 희생 제물입니다.

MHC와 INS loci는 제 1 형 당뇨병의 발병과 관련된 동일한 또는 중복되는 생리 학적 과정에 참여하는 발현 산물을 통해 서로 상호 작용한다고 가정합니다. 많은 연구에 의하면 INS 유전자의 VNTR 대립 형질의 존재는 흉선에서의 프로 인슐린 이소 형의 발현을 감소시켜 b- 세포가 나타내는 인슐린의 모든 가능한 에피토프에 대한 중앙 내성 과정의 효과를 감소시킨다.

b- 세포 (IDDM8, IDDM9, IDDMI0)의 파괴, 보호 및 복구 메커니즘을 포함하여 사이토킨 (IL-1, 종양 괴사 인자)의 생성을 조절하는 다수의 유전자가 확인되었다. PTPN22 유전자는 림프 성 특이성 포스파타제를 암호화하고 T 세포 수용체의 활성화 신호를 억제한다. IDDMI2 유전자좌는 CTLA-4 유전자 (세포 독성 T- 림프구 활성화 단백질)를 포함한다. 염색체 2의 긴 팔에있는 IDDM7 유전자좌 근처에는 주요 proinflammatory mediator IL-1뿐만 아니라 당뇨병 유형 1에서자가 면역 과정의 진행에 관여하는 2 개의 IL-1 수용체의 형성을 코딩하는 유전자가있다. 염색체 15에 위치한 IDDM3 유전자좌는 IL-2의 형성을 결정하는 유전자와 아주 가깝습니다. 당뇨병 환자에서 IL-2의 수치가 감소되어자가 면역 과정의 진행에서이 사이토 카인의 방어적인 역할을 수행 할 근거를 제공합니다. 전체 이름 유전자는 MHC-b 지역의 6 번 염색체의 짧은 팔에 위치해 있습니다. HLA DR3 / 4가 동일한 환자 중 TNF-α2 대립 유전자의 빈도가 증가하는 것으로 나타났다. UIFN 유전자 - 일부 대립 유전자는 일본 및 핀란드 인구에서 제 1 형 당뇨병과 관련이 있습니다. 제 1 형 당뇨병의 감수성에 대한 복합 효과가 연구되고있다.

당뇨병 마커

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당뇨병은 잠재적 인 형태로 발생할 수있는 위험한 질병입니다. 현재까지 과학자들은 당뇨병 발병의 6 단계를 구분합니다. 그러나이 질병의 발달에 대한 유전 적 소인은 유전자의 조합으로 간주됩니다. 가장 유익한 것은 당뇨병 HLA의 마커로 간주됩니다.

첫 번째 유형의 당뇨병 마커는 여러 그룹으로 나뉩니다.

1. 면역학 - ICA, GAD 및 IAA.
2. 유전자 - DR4, HLA, DQ 및 DR3. 3. 신진 대사 - A1.

유전 적 마커를 연구 할 때, 과학자들은 질병의 더 완만하고 느린 임상 경과에 영향을 미치는 것이 유전 인자임을 확인했습니다.

1 형 당뇨병 마커의 가치

과학자들에 따르면, 가장 신뢰할만한 것은 혈액에서 여러 마커를 동시에 연구하는 것으로 간주됩니다. 예를 들어, 3 개의 마커 - 95 %, 2-44 %, 1 - 20 % 만 나타납니다.

Decarboxylase, 말초 혈액의 인슐린 및 랑게르한스 (Langerhans) β 세포의 성분에 대한 항체 결정은 제 1 형 당뇨병의 발병 기전을 결정 짓는 데 매우 중요합니다. 최근의 국제 연구에 따르면이 테스트를 통해 전체 프로세스를 진단해야 할 필요성이 확인되었습니다.

어떤 마커가 더 효과적입니까?

약국은 다시 당뇨병 환자에게 돈을주고 싶어합니다. 현명한 현대 유럽 약물이 있지만, 그것에 대해 조용히합니다. 맞아.

자가 항체의 프로파일은 주로 성별과 나이에 달려 있습니다. 예를 들어, IA -2 A와 ICA는 성인이 아니라 어린이에게 가장 흔하게 발생합니다. 그러나 GADA는 대부분의 여성에서 발견됩니다. 따라서,자가 항체의 개별 유형의 출현에 대한 감수성은 HLA 시스템의 유전자에 의존한다. 이것은 IA -2 A, ICA 및 IAA가 HLA-DR 4를 가진 사람들에서 가장 흔하지만 HLA-DR 3을 가진 사람에서 GADA라는 사실에 의해 설명됩니다.이 경우, 실습이 보여 주듯이 여러 종류의자가 항체가 젊은 환자. 반대로 GADA는 성인들에게서 발견됩니다. 보시다시피, GADA의 정의는 인구 집단에서 유일한 마커로 사용되면 대부분의자가 면역 사례를 탐지 할 수 있습니다.

인슐린 치료 및 마커

의사가 제 1 형 당뇨병으로 진단하지 않은 많은 환자는 특별한 인슐린 요법을 받아야합니다. 각 마커, IA -2 A, ICA 또는 GADA는 인슐린 치료를 시작하기위한 예후 인자로 사용됩니다. 대부분의 경우, 이것은 질병의 순간부터 3 년간 일어납니다.

동시에, GAD 65에 대한자가 항체는 인슐린 요법 이슈 (99.4 %)에서 가장 특이한 것으로 간주됩니다.

31 년 동안 당뇨병에 시달렸습니다. 이제 건강 해. 그러나 이러한 캡슐은 보통 사람들이 접근하기가 쉽지 않으며, 약국은 판매를 원하지 않습니다. 수익성이 떨어집니다.

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당뇨병의 조기 진단은 매우 중요합니다.

제 1 형 당뇨병 -이 질병은 매우 심각하며이 질환의 조기 진단은 적시에 치료를 시작할 수있게하여 생존 가능성을 높이고 환자의 사망으로 이어질 수있는 합병증의 조기 발병 위험을 줄입니다.

당뇨병의 조기 진단을위한 기초는 무엇입니까?

결과적으로 췌장의 인슐린 생성 세포 (베타 세포)는 분해되어 생성을 멈 춥니 다. 또한 많은 효소의 작용을 차단합니다.

이것을 알면 우리는자가 항체의 수준이 질병의 임상상이 나타나기 시작하기 오래 전에 제기 될 수 있다고 추측 할 수 있습니다.

당뇨병 유형 1의 주요 증상 또는 지표 - 마커.

적절한 췌장 세포 (ICA)에 대한 항체가이 질병의 주요 지표입니다. 연구에 따르면 ICA가없는 어린이는 혈액에 ICA가있는 어린이와 달리 거의 1 형 당뇨병을 앓지 않습니다.

ICA 병에 걸릴 위험은 70 %이며, ICA가 없으면 향후 10 년 동안 -15 %가됩니다. 당뇨병의 증상이 나타나기 전에 우리는 이미 어린이가이 질병을 발병 할 확률이 높다는 경고를받을 수 있습니다. 이 사람들은 고위험 그룹을 구성합니다. 검사 당시 ICA 아동이 혈액에 당뇨병이 없더라도 대부분의 경우 조만간이 질병이 발병합니다.

당뇨병 전 단계 또는이 질환의 임상 적 증상이 나타나면 인슐린에 대한 항체가 약 35 %의 경우에 혈액에 나타납니다. 사람들이 인슐린 주사를 받기 시작할 때도 증가 할 수 있습니다.

세 번째 중요한 마커는 GAD (glutamic acid decarboxylase)에 대한 항체입니다. 그들은 인슐린 생산에 관여하는 Largengans의 췌도의 베타 세포 파괴에 대한자가 면역 기전을 나타냅니다. GAD에 대한 항체는 첫 번째 임상 증상이 나타나기 5 ~ 8 년 전에 환자에게서 발견 될 수 있습니다. GAD에 대한 항체가 높은 당뇨병이없는 사람들의 당뇨병 위험은 9-10 %입니다 (일부 데이터에 따르면 최대 45 %).

2 ~ 3 개의 마커를 탐지하면 1 형 당뇨병의 위험 그룹을 식별하고 1 형 당뇨병을 2 형과 구분할 수있는 논쟁의 여지가있는 케이스에서 이러한 증상을 분석 할 수 있습니다.

제 1 형 당뇨병 마커에 대한 연구와 진단은 6 개월에서 12 개월 사이에 1 회 위험에 처한 사람들에게 실시됩니다.

당뇨병 진단을 반드시 수행 한 환자.

1 형 당뇨병의 위험 그룹에는 다음이 포함됩니다.

- 이 질병은 주로 유 전적으로 결정되기 때문에 부모 나 친척이 아프거나이 질병에 걸린 어린이와 청소년이 있습니다.

- 이전의 상해 및 감염의 결과로 췌장의 베타 세포가 파괴 될 위험이 높은 어린이 및 청소년.

그럼에도 불구하고 진단 결과 질병의 징후가 드러난다면, 우선 자녀의 건강에 대한 모든 책임은 부모의 어깨에 떨어집니다.

무엇을해야합니까?

- 직접적으로 또는 간접적으로 (면역계를 통해) 췌장의 베타 세포를 파괴하고 질병의 진행을 촉진시키는 바이러스 성 질병을 피할 필요가 있습니다. 풍진, 유행성 이하선염, 단순 포진 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 홍역 등이 있습니다.

- 어머니는 1 ~ 1.5 년에 조금 더 모유 수유를해야합니다. 모유는 아기를자가 면역 질환으로부터 보호합니다. 인공 믹스에는 1 형 당뇨병을 비롯한자가 면역 병리학의 발전을 유발할 수있는 젖소 단백질이 함유되어 있습니다.

- 건강한 식생활의 기본 원칙을 따르십시오. 인공 첨가제와 방부제가 함유 된 다이어트 제품을 제외하고 천연 제품을 선호합니다.

- 스트레스 요인에 대한 신체의 저항력을 높이고, 경화에 관여합니다.

건강 하시고 자신과 사랑하는 사람을 돌 봅니다!

당뇨병의 유전 및자가 면역 마커

차 사 회 사

Trans-Baikal Territory 보건부

보건소

지방 임상 진료소

Kokhanskogo st., D.7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015

KKB의 주치의 ______________________

당뇨병의 유전 및자가 면역 마커

KDL 박사장

당뇨병 발병 위험

제 1 형 당뇨병 (DM) 발병에 대한 유전 적 소인의 존재가 알려져있다. 대부분의 경우, 그것은 제 6 염색체의 짧은 팔에있는 인간 백혈구 항원 (인간 백혈구 항원, HLA)과 관련이 있습니다. 스웨덴에서는 제 1 형 당뇨병이 발생할 위험이 각각 15 세에서 평균 0.4 %로 0, 남성의 경우 7 %, 35 세 미만 여성의 경우 0.6 %. 그러나 제 1 형 당뇨병 환자와 친척 관계에서이 위험은 8 배 증가합니다. 소아에서 제 1 형 당뇨병 발병 위험은 평균 3-6 %입니다. 위험의 정도는 다른 가까운 친척이이 HLA- 일배 체형의 운반자인지 여부에 달려 있습니다. HLA 유형이 완전히 동일한 1도 친척에서는 질병의 위험이 가장 높습니다 (16 %). 이러한 일배 체형의 하나가있는 경우,이 질병의 위험은 9 %입니다. HLA에서 어린이가 동일하지 않은 경우 질병의 위험은 일반인과 동일합니다. 질병의 발병 연령은 가까운 친척에서 질병의 위험을 결정하는 데에도 매우 중요합니다. 왜냐하면 5 년까지 질병이 시작될 때 상대 위험은 10-14 세의 나이에 질병이 시작될 때 11.7 %와 2.3 %입니다. 그러나, 나열된 유전자의 존재 만이 1 형 DM의 모든 사례를 설명하지는 않는다. 왜냐하면 이러한 유전자형은 일반인들에게서 매우 일반적이기 때문이다. 외부 요인 또한 제 1 형 당뇨병의 발병에 기여합니다. 여기에는 태아기 발달기의 바이러스 감염, 유년기의식이 패턴 (특히 젖소 단백질 소비), 초기 체중 증가, 출생시의 상당한 어머니 나이, 출생 순서가 포함됩니다. 제 1 형 당뇨병의 위험은 매 5 년마다 어머니의 나이가 증가함에 따라 25 % 증가합니다. 첫 번째 자녀는 가장 많았으며 다음 자녀가 생길 때마다 15 %가 감소했습니다. 유행성 이하선염, 풍진, 거대 세포 바이러스 및 특히 콕 사키 바이러스는 제 1 형 당뇨병 인자로 간주됩니다. 이는 여름철에 가장 적은 제 1 형 당뇨병의 계절적 발병률과 일치합니다. 겨울 개월 동안 비타민 D를 적절하게 섭취하지 않으면 제 1 형 당뇨병이 발생할 위험이 높아집니다.
제 2 형 당뇨병의 발달은 초기 생애의 사건에 크게 좌우됩니다. 임산부의 임신 중 인슐린 저항성이 증가하면 유아의 급속한 성장과 후기의 당뇨병 발병 위험이 증가합니다. 운동을하면 제 2 형 당뇨병의 위험이 줄어 듭니다. 유전형과 제 2 형 당뇨병의 발병 원인 유전자는 알려져 있지 않습니다. 그러나 친척들 사이에 제 2 형 당뇨병이 존재하면 질병이 발생할 위험이 높아집니다. 또한, 제 2 형 당뇨병 환자의 친밀도가 양호한 친척은 일반적으로 인슐린 저항성으로 구분됩니다. 1 형 당뇨병 환자의 친척이있는 제 2 형 당뇨병 환자에서 베타 세포 기능이 감소되고 제 2 형 당뇨병 환자와 비교하여 제 1 형 당뇨병 DQB의 1 대립 유전자 빈도가 낮아 유형 1과 2 sd의 어떤 클러치에.

임상 분류는 주로 1 형 당뇨병과 2 형 당뇨병을 구분합니다. 제 1 형 당뇨병은 2 개의 하위 분류로 나누어집니다 :자가 면역 형 1A와 특발성 1B 형. 제 2 형 당뇨병은 뚜렷한 인슐린 저항과 상대적 인슐린 분비 부족에서부터 뚜렷한 인슐린 분비 결함 및 인슐린 저항에 이르는 모든 경우를 포함합니다. 또한 다른 많은 형태의 질병이 있습니다 : 돌연변이가 알려진 젊은 성인의 성인 당뇨병 (MODY), 췌장염, 낭포 성 섬유증 또는 혈색소 침착을 매개로하는 다양한 2 차 당뇨병. 15 세 이전의 병이 시작될 때, 대부분의 경우 제 1 형 당뇨병의 진단이 명백합니다. 임상 증상이 그렇게 뚜렷하지 않은 나이가 들면서 질병이 시작되면 더 어려워집니다. 일부 환자는 제 2 형 당뇨병의 징후가 있으며 베타 세포의 기능은 제 1 형 당뇨병보다 보존됩니다. 환자는 인슐린을 즉각 투여 할 필요가 없지만 항체가 있습니다. 이 형태의 당뇨병은 종종 잠재 성 성인자가 면역 당뇨병 (LADA)으로 분류됩니다. 성인에게자가 면역 마커가없는 제 1 형 당뇨병의 유병률이 아이들보다 높다는 사실은 훨씬 더 어렵습니다. 이것은 케톤 산증이 있거나없는 제 1 형 당뇨병 환자에서자가 항체의 존재 빈도에 의해 확인됩니다.

자가 면역 당뇨병의 유행.

대다수의 환자는 제 2 형 당뇨병 (약 85-90 %)으로 고통 받고 있습니다. 그러나자가 면역 마커를 가진 모든 환자가 제 1 형 당뇨병의 하위 유형으로 분류되면 제 1 형 당뇨병의 유행이 크게 증가합니다.자가 항체가

제 2 형 당뇨병의 임상 진단과 젊은 환자의 수가 더 많은 환자의 10 %. 스웨덴 지구 중 한 곳에서 실시 된 한 연구에 따르면, 159 명의자가 항체가 새로 진단 된 당뇨병 환자 1037 명 중 55 %만이 1 형 당뇨병 진단을 받았다. 젊은 환자 (15-34 세)에서는자가 항체가 종종 출현합니다. 제 2 형 당뇨병 환자의 47 %와 분류되지 않은 당뇨병 환자의 59 %에서 적어도 한 종류의 항체가 검출됩니다 : ICA (Islet Cells) 항체, Glutamic acid Decarboxylase (GADA) 항체 또는 islet 항원 -2 항체 (IA -2 A). 초기 초기 단계의 1 형 당뇨병 성인의자가 면역성 당뇨병 여부, 또는 제 1 형 당뇨병과 유 전적으로 다른지 여부는 명확하지 않습니다. 췌도 세포에 대한자가 항체를 가진 노인 환자는 감소 된 알부민 함량으로 C- 반응성 단백질과 피브리노겐의 함량을 증가 시켰는데, 이는 염증 반응의 사이토 카인 의존 급성기의 징후이다.

자가 면역 당뇨병의 β 세포의 특정 마커
랑게르한스 섬 세포에 대한 항체 (ICA)는 1974 년에 발견 된 최초의 특이 ß- 세포 표지자였습니다. 이들은 항원으로서 첫 번째 혈액 군의 인간 췌장을 이용한 면역 형광법에 의해 결정됩니다. 결정의 민감도는 특정 선의 특이성에 달려 있으며이 방법은 표준화하기가 어렵습니다. 랑게르한스 섬 세포에 대한 항체의 반응성은 특정 항원 65-kDa 글루타민산 디카 르 복실 라제 (GAD 65)에 대한 항체 및 랑게르한스 항원 (IA-2A) 항원에 대한 항체의 활성으로 어느 정도 구성되어 있음이 밝혀졌다. 그러나, 췌도 세포에 대한 항체 수치가 높은 일부 환자는 글루탐산 탈 카르복시 효소에 대한 항체와 랑게르한스 항원 항체에 대한 항체가 없습니다.
1983 년에 당뇨병의 두 번째 마커가 설명되었습니다. 인슐린자가 항체 (IAA). 그들은 차가운 인슐린과 함께 방사 면역 측정법으로 검출됩니다. 이 방법의 단점은 외부 인슐린에 대한 항체가 측정을 방해 할 수 있기 때문에 인슐린 요법의 시작부터 첫 주 동안 수집 된 시료 만 분석하는 데 사용할 수 있다는 것입니다.
또 다른 마커, 글루탐산 탈 카르복시 제에 대한 항체 (GADA)는 1990 년에 확인되었다. 이들 항체는 재조합 인간 GAD 65를 항원으로 사용하는 방사 면역 측정법으로 검출된다. 대부분의 경우이 방법은 매우 민감하고 구체적입니다.
마지막 종의 β 세포 특이성 마커는, 랑게르한스 항원 -2에 대한 항체 (IA -2 A)는 티로신 포스 파타 아제 (tyrosine phosphatase)에 대한 항체이다. islets-2의 항원에 대한 항체는 항원으로서 재조합 IA-2를 이용한 방사 면역 침전 법으로 분석됩니다. 젊은 환자에서이 방법은 민감도와 특이도가 높습니다.
일반 인구 집단에서 제 1 형 당뇨병에 대한 베타 세포의 특정 마커의 예후 가치는 낮다 (약 7 %). 친척의 첫 번째 친척의 친척에서 각 마커의 예측 가치는 약 40 %이며, 발견 된자가 항체의 수가 증가하면 제 1 형 당뇨병이 발생할 위험이 높아집니다. 두 종류의자가 항체가 존재하면 친척의 1 형 당뇨병 발병 위험이 7 년 동안 55 %까지 증가합니다. 모든 어린이의 10 %에서 베타 세포에 대한 특정자가 항체의 유형 중 적어도 하나가 존재하며 그 중 30 %에는 2 가지 이상의자가 항체가 검출됩니다.

다른자가 항원 SD

다수의 다른 항원, 예를 들면, GLUT 2, 카르복시 펩 티다 제 H, 열 쇼크 단백질 65 및 SOX 13 (전사 인자) 제 1 형 당뇨병의 발병과 관련이 있지만, 베타 세포의 특정 마커보다 적다. 트랜스 글 루타 미나 제 항체, 체강 질병에 대한 항원 인 제 1 형 당뇨병 환자는 일반 인구 (각각 8 % 및 1 %)보다 1 형 당뇨병 환자에서 더 흔합니다. 체강 질병은 또한 건강한 환자 (0.25 %)와 비교 된 타입 -1 당뇨병 (5.7 %)의 환자 중 일반적입니다. 제 1 형 당뇨병 환자의 경우 대조군 (2 % 이하)보다 빈번합니다. thyroglobulin (6 %), 갑상선 peroxidase (8 %) 및 위장의 H +, K + -ATPase (10 %) 항체에 대한자가 항체.

자가 면역 당뇨병에 가장 적합한 마커는 무엇입니까?
당뇨병 환자에서자가 항체 프로파일은 연령과 성별에 따라 다릅니다. 섬 세포 항체와 섬 항원 2 항체는 성인보다 어린이에게 더 흔합니다. 글루탐산 디카 르 복실 라제에 대한 항체는 여성에서 더 자주 검출되며 남성과 비교할 때 더 높습니다. HLA-DR4 / DQ8 (DQA1 * 0301) 환자에서 췌도 세포에 대한 항체, 인슐린에 대한 항체 및 항원 2 항원에 대한 항체가 가장 보편적이기 때문에자가 항체의 개별 유형 형성 경향이 HLA 시스템의 다른 유전자를 결정한다는 것은 분명합니다. / DQB 1 * 0302), HLA - DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201) 유전자형 환자에서 글루타민산 디카 르 복실 라제에 대한 항체가 포함된다. 동시에 한 종류의자가 항체의 존재가 성인의 잠복 성자가 면역 당뇨병 환자의 특징입니다. 동시에 여러 종류의자가 항체가 젊은 환자에게 더 자주 나타납니다. glutamic acid decarboxylase에 대한 항체의 가장 높은 유병률은 1 형 당뇨병 환자 (65 % 이상)에서 관찰되었지만 제 2 형 당뇨병 환자에서도 높았다. 따라서 글루타민산 디카 르 복실 라제에 대한 항체의 측정은 성인 집단에서 유일한 마커로 사용되는 경우 대부분의자가 면역 사례를 확인하는 것이 가능합니다.

자가 면역 당뇨병에서의 인슐린 치료

일반적으로 1 형 당뇨병으로 임상 적으로 진단되지는 않았지만자가 면역 표지자에 양성인 대부분의 환자는 몇 년 후에 인슐린 요법을 받아야합니다. 마커, 섬 세포에 대한 항체, 섬 항원 2에 대한 항체, 글루타민산 디카 르 복실 라제에 대한 항체는 질병의 순간 (> 70 %)에서 향후 3 년 내에 인슐린 요법이 시작될 예후 인자입니다. glutamic acid decarboxylase에 대한 항체가있는 경우이 확률은 92 %까지 증가합니다. GAD 65의 COOH- 말단 부위에 대한자가 항체는 인슐린 치료의 예후와 관련하여 가장 높은 특이성을 갖는다 (99.4 %). 발견 즉시 성인의 잠복 성자가 면역 당뇨병 환자에서 인슐린 요법의 필요성에 대한 질문은 열려 있습니다. 현재 LADA 환자의 초기 인슐린 치료 개시 시점에 베타 세포의 안전성에 대한 자료는 제한적이다.

β- 세포 기능의 척도로서의 C- 펩타이드

인슐린은 β 세포의 소포체에서 프로 인슐린으로 합성된다. 과립에서, 펩타이드는 C- 펩타이드 (31 개 아미노산으로 이루어진 결합 펩타이드)와 유리 인슐린 (51 개 아미노산)으로 절단된다. 건강한 사람의 경우 혈당 수치가 증가하면 같은 양의 C- 펩타이드와 인슐린이 분비됩니다. 혈액 순환에서 인슐린 수치는 낮습니다. 인슐린이 빠르게 흡수되기 때문이며 양의 약 절반이간에 순환을 우회하기 때문입니다. 순환중인 인슐린의 반감기는 소변으로 배출되기 약 30 분 전입니다. 이를 기반으로, C- 펩타이드는 내인성 인슐린 생산을위한 가장 바람직한 마커입니다. 또한, 외인성 인슐린의 도입은 C- 펩타이드의 결정을 방해하지 않는다.

건강한 사람들과 당뇨병 환자에서 베타 세포의 기능

건강한 사람들에게는 인슐린 분비가 2 상입니다. 인슐린 분비의 첫 번째 단계는 포도당이나 음식 섭취 후 즉시 시작되어 2 ~ 3 분 내에 최고점에 도달합니다. 인슐린 반응의 두 번째 단계는 자극이 시작된 후 약 2 분 후에 시작되지만 반응의 첫 단계가 줄어들 때까지는 감지 할 수 없습니다. 인슐린 반응의 두 번째 부분은 자극이 지속되는 한 약 1 시간 동안 지속됩니다. 2 형 당뇨병의 주요 특징은 인슐린 분비의 첫 번째 단계의 상실과 분비의 두 번째 단계의 침해입니다. 제 2 형 당뇨병의 또 다른 특징은 말초 인슐린 저항성입니다. 인슐린 생산을 증가시켜 인슐린 저항성을 보상 할 수있는 한 정상 포도당 내성이 유지됩니다. 보상 능력이 고갈되면 내당능 장애 또는 제 2 형 당뇨병이 발생합니다.
제 1 형 당뇨병 환자에서이 질환의 임상 양상은 섬 주변의 백혈구 침윤, 소위 insulitis 및 다양한 정도의 β 세포 파괴를 관찰하며 이는 외인성 인슐린 도입의 필요성을 나타냅니다.
한 연구에 따르면 LADA 환자는 비슷한 정도의 인슐린 저항성을 보였으 나 제 2 형 당뇨병 환자보다 arginine에 대한 최대 인슐린 반응이 더 뚜렷한 위반 사례였습니다. 이를 토대로 LADA는 인슐린 분비의 결함과 증가 된 저항성을 특징으로한다는 것이 제안되었습니다.
건강한 사람들에게는 빈속에있는 C- 펩타이드의 농도가 낮아지고 혈중 글루코스 수준이 증가함에 따라 다른 값으로 증가합니다. 따라서, 표준화 된 공복 C- 펩타이드는 종종 기초 인슐린 분비의 수준을 검출하는데 사용됩니다. 그러나이 지표는 진료소 밖의 환자에게 사용하기에 편리하지 않아 적극적인 생활 방식을 선도합니다. 이것은 저자가 공복시의 C- 펩타이드 수준과자가 면역 표지자가 있거나없는 환자에서 무작위로 채취 한 샘플에서 차이가 있는지 여부를 알아 내도록 자극했다. 자가 면역 마커를 가진 환자에서 빈 뱃속에서 섭취 한 C- 펩타이드 수치는 낮과는 약간 달랐다. 동시에,자가 면역 마커가없는 환자에서 β 세포는 인슐린 분비를 증가시켜 음식물 섭취량을 증가 시켰습니다. 특성 곡선의 분석은 0.30을 nmol / l와 동일한 날 (비 단식) 중에 취한 샘플 C 펩타이드의 농도는자가 면역 당뇨병을 식별 할 수 있도록 상기 분리 지점이 있음을 나타낸다. 0.30 nmol / l까지의 C- 펩타이드 수준으로자가 면역 당뇨병을 진단하는 검사의 예측치는 94 %이며 특성 곡선에서의 민감도는 65 %입니다.

진단 후 β 세포의 기능 변화에 대한 예후 인자

어린이의자가 면역 당뇨병 발병 초기에는 성인 환자와 비교하여 β 세포의 질량이 낮아지고 C- 펩타이드 수준이 급격히 감소합니다. 연령, 성별, 당화 혈색소의 수준, HLA와 같은 매개 변수를 사용하여 감소 β 세포 기능을 모니터링하려면 - 유형과자가 항체은 수학 공식에 의해 과정을 설명하려고 시도합니다. 인슐린 치료가 시작된 후 많은 환자들이 완화를 경험하지만, 1 년 후 대부분이 β 세포의 기능을 저하시킵니다. 글루탐산 디카 르 복실 라제에 대한 항체의 높은 수준과 질병의 시작 C 펩티드의 낮은 또는 중간 레벨의 성인 환자의 경우, 위험 인자는 낮은 값 (100 MN)에 C 펩타이드의 농도 떨어진다.
하루 동안 C- 펩타이드의 수준을 결정하면자가 면역 및 비자가 면역 당뇨병의 감별 진단이 가능합니다. 자가 면역 당뇨병은 낮은 수준의 C- 펩티드가 특징입니다 (뉴스 레터에 가입하십시오 :

제 2 형 당뇨병에 대한 유전 적 소인. 기본 프로필. 유전자의 다형성 조사 : KCNJ11 (K23E, C> T) PPARG (PPAR 감마, P12A, C> G) TCF7L2 (IVS3, C> T) TCF7L2 (IVS4, G> T)

마지막 식사 후 적어도 3 시간. 가스가 없으면 물을 마실 수 있습니다.

유전자의 다형성 연구 :

• KCNJ11 (ATP- 의존성 칼륨 채널, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (PPAR 감마 전사 인자, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (전사 인자 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (전사 인자 7, IVS4, G> T), rs12255372

제 2 형 당뇨병은 모든 형태의 당뇨병 환자의 85-90 %에서 발생하며, 보통 40 세 이상의 사람들에게서 발생합니다. 이 질병의 병인학에서는 유전 적 소인이 중요한 역할을하는 반면,이 유형의 질병을 앓고있는 대다수의 사람들은 과체중을 앓고 있습니다.

현재 20 가지 이상의 다른 유전자가 알려져 있으며이 유전자의 다형성이이 질환의 발병 위험 요소를 조기에 나타낼 수 있습니다. 그러나 이러한 옵션의 대부분에 대한 데이터는 다양한 연구에서 항상 확인되지는 않으며 종종 서로 모순됩니다. 이 패널에서, 우리는 다른 집단의 큰 표본에 정의 된 제 2 형 당뇨병의 발병과 관련된 다형성을 연구합니다.

당뇨병 제 2 형의 위험 유전자 마커의 식별이 질병의 주요 병리학 적 메커니즘의 더 나은 이해를 허용하고,이에 따른 질병의 최적의 치료를 선택뿐만 아니라 건강한 사람에서 2 형 당뇨병의 예방에 대한 데이터를 사용할 수 있습니다.

제 2 형 당뇨병 발병 위험 요인 :

• 비만 및 낮은 신체 활동;
• 탄수화물 대사 병리학, 이상 지질 혈증;
• 제 2 형 당뇨병에 유전성 소인;
• 선천성 또는 후천적 인자에 노출 된 췌장 질환 (혈색소 침착증, 세포 섬유증, 무균 성 염증, 감염, 외상, 암, 절제술);
• 경구 피임약, 글루코 코르티코이드 및 기타 호르몬의 사용;
• 임신;
• 동맥 고혈압, 죽상 동맥 경화증.

이 연구는 고혈당, 제 2 형 당뇨병의 위험을 평가하고 적절한 예방 조치로 질병을 예방할 수있게합니다.

상응하는 유전자 좌의 뉴클레오티드 서열의 결정은 Qiagen (Germany)의 시약 및 장비를 사용하는 파이로 시퀀싱 (pyrosequencing) 방법에 의해 수행된다.

• 검출 된 위험 인자의 높은 예후 가치;
• 유전자형 결정의 정확성;
• 돌연변이가 있는지 분석하면 내 인생에서 1 시간을 보낼 수 있습니다.

연구에 대한 적응증 :

• 제 2 형 당뇨병의 가족력
• 과거에 고혈당증이있는 상태에서;
• 빈 복부에 고혈당증;
• 임신 중 고혈당 (임신 당뇨병);
• 비만;
• 환자는 당뇨병 발병률이 높은 인종 및 민족 집단에 속합니다.

인슐린 의존성 진성 당뇨병

인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM) - 개발자가 면역 질환 때 환경의 요소를 자극의 영향 아래에 유전 적 소인 (바이러스 감염, 세포 독성 제?).

질병을 발병시키는 위험 요소는 IDDM의 다음과 같은 위험 요인에 의해 증가합니다.

* 당뇨병에 걸린 유전;

*자가 면역 질환, 주로 내분비 (자가 면역 갑상선염, 부신 피질의 만성 부전);

바이러스 감염은 랑게르한스 섬의 염증 (insulitis)과 손상 (β 세포)을 유발합니다.

유전 적 요인과 마커

현재, 당뇨병의 원인으로서의 유전 적 요인의 역할은 마침내 입증됩니다. 이것이 당뇨병의 주요 원인입니다.

IDDM은 염색체 6에 적어도 2 개의 돌연변이 당뇨병 유전자를 기반으로하는 다발성 질환으로 간주됩니다. 그들은 HLA- 시스템 (D-locus)과 관련이 있으며, 이는 유기체의 유전 적으로 결정된 반응을 결정하고, 다양한 항원에 대한 것이다.

IDDM의 다 유전자 유전의 가설은 IDDM에서 열성 수단에 의한자가 면역 손상에 대한 감수성 또는 바이러스 성 항원에 대한 세포의 민감성 증가 또는 항 바이러스 면역의 약화를 감내하는 2 개의 변이 유전자 (또는 두 그룹의 유전자)가 있음을 시사한다.

IDDM에 대한 유전 적 소인은 HLA 시스템의 특정 유전자와 연관되어 있는데, 이는이 소분의 마커로 간주됩니다.

최근 몇 년 동안, HLA 시스템 유전자 (염색체 6) 외에도 인슐린 합성 유전자 (염색체 11)도 IDDM의 유전에 참여한다는 아이디어가 형성되었습니다. 면역 글로불린 중쇄 합성을 코딩하는 유전자 (14 번 염색체); T 세포 수용체의 쇄 (염색체 7)의 합성에 관여하는 유전자 등.

IDDM에 대한 유전 적 소인이있는 개인에서는 환경 요인에 대한 반응이 바뀌었다. 그들은 항 바이러스 성 면역력을 약화 시켰으며 바이러스 및 화학 물질에 의한 β 세포에 대한 세포 독성 손상에 매우 취약합니다.

바이러스 감염

바이러스 성 감염은 IDDM 발병을 유발할 수 있습니다. IDDM 클리닉의 가장 빈번한 발생은 다음과 같은 바이러스 감염에 선행됩니다 : 풍진 (풍진 바이러스는 췌장 섬의 방향성을 가지고 누적되어 복제 될 수 있습니다); Coxsackie B 바이러스, B 형 간염 바이러스 (섬 기기에서 복제 가능). 전염성 유행성 이하선염 (유행성 이하선염 전염병 후 1-2 년, 어린이의 IDDM 발병률은 급격히 증가 함); 전염성 단핵구증; 거대 세포 바이러스; 신종 인플루엔자 바이러스 및 기타 바이러스에 의한 IDDM 발병의 역할은 이환율의 계절성에 의해 확인됩니다 (어린이에서 IDDM이 새로 진단 된 경우는 10 월과 1 월에 발병하여 가을과 겨울에 발생 함). IDDM 환자의 혈액에서 바이러스에 대한 항체의 높은 역가의 검출; IDDM로 사망 한 사람들의 랑게르한스 섬에서 바이러스 입자를 연구하기위한 면역 형광법을 이용한 검출. IDDM 발병에서의 바이러스 감염의 역할은 실험적 연구에서 확인되었다. MI Balabolkin (1994)은 IDDM에 유전 적 소인이있는 사람의 바이러스 감염이 다음과 같이이 질병의 발병과 관련되어 있음을 나타냅니다.

* 베타 세포에 심각한 손상을 일으킴 (Coxsackie virus);

*는 궤양 조직에서자가 면역 반응의 발달과 함께 바이러스 (선천성 세포 괴사 바이러스 감염, 풍진)의 지속성을 유도합니다.

병태학 적 용어로는 바이러스 유발,자가 면역, 혼합자가 면역 바이러스 유도의 세 가지 유형의 IDDM이 있습니다.

첫 번째 단계는 HLA 시스템의 특정 항원뿐만 아니라 유전자 11 및 10 염색체의 존재로 인한 유전 적 소인이다.

두 번째 단계는 pancreatotropic 바이러스, 세포 독성 물질 및 다른 미지의 요인의 영향으로 섬의 β 세포에서자가 면역 과정을 개시하는 것입니다. 이 단계에서 가장 중요한 순간은 HLA-DR 항원 및 글루타메이트 디카 르 복실 라제의 발현이자가 항원이되어 신체의자가 면역 반응을 일으키는 것입니다.

세 번째 단계는 베타 세포, 인슐린,자가 면역 인슐린의 발생에 대한 항체의 형성과 함께 활성화 된 면역 과정의 단계입니다.

네 번째 단계는 포도당 (인슐린 분비 1 단계)에 의해 자극되는 인슐린 분비의 점진적인 감소입니다.

5 단계 - 임상 적으로 명백한 당뇨병 (당뇨병의 징후). 이 단계는 베타 세포의 85-90 %의 파괴와 죽음이 발생할 때 발생합니다. Wallenstein (1988)에 따르면, 이것은 여전히 ​​잔여 인슐린 분비를 결정하고 항체는 그것에 영향을 미치지 않습니다.

많은 환자들에서 인슐린 치료가 시행 된 후이 질병은 완화되었습니다 ( "당뇨병 신혼 여행"). 그 지속 기간과 심각성은 베타 세포의 손상 정도, 재생 능력 및 잔류 인슐린 분비량, 그리고 관련된 바이러스 감염의 정도와 빈도에 달려 있습니다.

여섯 번째 단계는 인슐린과 C 펩타이드 분비가 완전히없는 베타 세포의 완전한 파괴입니다. 당뇨병의 임상 징후가 재개되고 인슐린 요법이 다시 필요하게됩니다.

당뇨병의 유전 적 표지자

현재 IM은 전 세계적으로 사망 원인의 구조를 선도하고 있습니다 [1]. 일반적으로 심혈관 질환의 세계적 중요성, 특히 MI에는 문명의 또 다른 심각한 질병 인 제 2 형 당뇨병이 있습니다. 2016 년 12 월 31 일 현재 러시아 연방 당뇨병 연맹의 자료에 따르면 2016 년 12 월 31 일 현재 2 백만명의 당뇨병 환자가 있다고합니다. 러시아 당뇨병 연맹의 자료에 따르면 러시아 연방의이 지표는 850 만명에 이릅니다. 제 2 형 당뇨병 환자의 사망 원인 중 가장 중요한 것은 MI (MI; 3]. 제 2 형 당뇨병과 CHD는 공생 질환으로 간주되기 때문에 이러한 병리학의 발전을 담당하는 공통 유전자가 있다고 가정합니다. 특정 SNP와 제 2 형 당뇨병 및 MI를 포함한 질병과 관련된 GWAS의 결과는 이러한 질병의 발병 기전에 해당 유전자의 역할을 암시합니다. 따라서 이들 질병의 발병 기전에서 각 후보 유전자의 총 기여도와 중요성을 결정하기 위해 연구의 두 번째 단계에 대한 근거를 제공한다 [4-6].

목적 : 제 2 형 당뇨병 환자에서 심근 경색증 발병의 유전 적 표지자를 찾는 과학 연구에 관한 최신 자료를 분석한다. 8].

산화 스트레스는 prooxidant-antioxidant 시스템의 불균형으로 prooxidants쪽으로 이동합니다. 주로 내인성 항산화 시스템 (AOS)의 실패, 프로 산화제에 기인 반응성 산소 종 (ROS)은, 내피 산화 질소의 분해를 촉진하여 혈관 내피 세포에 해로운 영향을 (NO), 또한 응고 된 혈액 계 활성화 심근의 부정맥 작용에 기여하는 심근 세포에 손상을줍니다. 따라서 산화 적 스트레스가 심근 경색증의 발병 기전, 당뇨병의 주요 합병증, 주로 혈관 당뇨병에서 중요한 역할을한다는 것이 명백해진다. 따라서, AOS 효소를 코딩하는 유전자의 연구에 관한 연구는 상당히 관련이 있고 다각적이며, 모순적이다 [9-11]. 이 문제에서 가장 큰 가치를 나타내는 유전자 중 하나가 SOD3 유전자입니다. 이 유전자는 염색체 4 (4q21)의 궤적에 위치하고 있으며, 내피 세포 표면과 세포 외 기질과 관련된 혈관의 주요 세포 외 항산화 효소 인 세포 superoksiddizmutazy (EC-SOD)의 생산을 인코딩한다. 가장 많이 연구 된 유전자 SOD3 rs699473의 다형성은 유전자의 두 번째 엑손에 위치하고 폴리펩티드 체인 (Arg213Gly)의 213 번째 위치에있는 아르기닌을 글리신으로 대체합니다. 이 사실은 효소 활성 저하로 인한 것이 아니라 세포 표면에 대한 SOD3 결합의 감소로 인한 것입니다. 많은 연구에서 SOD3 유전자의 Arg213Gly 다형성의 운반체가 관상 동맥 질환을 개발할 가능성이 대조군보다 1.5 배 더 높다는 것을 보여 주었다. DIABHYCAR 연구에서 저자들은 제 2 형 당뇨병 환자에서 SOD3 유전자와 심근 경색 및 사망률 (심장 혈관 및 일반)의 연관성을 평가했습니다. 이 연구에서 3137 명의 참가자가 제 2 형 당뇨병에 등록되었으며 관찰 기간은 5 년이었다. 과학자들은 SOD3 유전자좌에서 6 개의 단일 뉴클레오타이드 다형성을 연구 한 결과, rs2284659 T 대립 유전자가 심근 경색 및 총 사망률과 역의 상관 관계가 있음을 보여주었습니다. 따라서이 연구에서 SOD3 프로모터의 T-allele rs2284659는 제 2 형 당뇨병 환자에서 더 좋은 심장 혈관 결과와 관련이있다. 영국에서 실시 된 연구에서 제 2 형 당뇨병 환자에서 SOD2 유전자의 SNPs rs4880과 관상 동맥 질환 발병의 위험도를 평가 한 결과,이 연구 결과는 제 2 형 당뇨병을 앓고있는 여성에서만 나타났다.

연구 중 하나에서 제 2 형 당뇨병 배경에서 MI의 발달과 TXNRD2 유전자 다형성의 연관성에 대한 분석이 수행되었다. TXNRD2는 신체의 항산화 시스템의 일부인 미토콘드리아 thioredoxin reductase 2를 코딩하는 유전자입니다. 저자들은 제 2 형 당뇨병 환자 972 명을 분석했다. 그 중 811 명이 CHD와 같은 합병증을 갖고 있었고, 161 명의 환자는 이전에 MI로 진단되었다. 관찰 기간은 10 년이었다. TXNRD2 유전자의 3 가지 SNP rs1548357, rs4485648 및 rs5748469가 연구되었다. TXNRD2 유전자의 rs 1548357 다형성은 제 2 형 당뇨병의 배경에 대한 MI의 발달과 관련이 있다고 결론 지었다 [15].

많은 유전 연구가 지질 대사에 집중되어 있는데, 이는 CVD 형성의 주요 메커니즘 중 하나이기 때문입니다. 브라질의 27 개 기관에서 실시 된 한 연구에는 제 2 형 당뇨병과 MI가있는 386 명의 환자가 포함되었습니다. 이 연구의 목적은 제 2 형 당뇨병 환자에서 심근 경색을 일으킬 위험이 있음을 나타내는 지질 대사 유전자 다형성의 연관성을 연구하는 것이 었습니다. APO A1 (A / G-75 및 C / T + 83) 및 APO C3 (C / G 3'UTR) 비 코딩 서열, CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APO E (엡실론 2, 엡실론 3, 엡실론 4), PON-1 (Q192R) 및 2 개의 LCAT 변이체 Arg (147) 및 Tyr (171). 이 연구의 주된 결론은 D9N (rs1801177)이 심근 경색증 발병과 관련이 있다는 것입니다 (또는 1.50, 95 % di = 1.02-2.25, p = 0.049). 이것은 D9N 다형성이 중성 지방 (TP), 초 저밀도 지단백질 (VLDL), 저밀도 지단백질 (HDL)의 증가와 관련된다는 사실에 의해 설명됩니다 [16]. 또 다른 연구에서 제 2 형 당뇨병에서 MI의 발병률이 높고 혈관 내피에서의 백혈구의 부착을 담당하는 염증 반응의 개시로 인해 혈관 죽상 경화증의 발병에 간접적으로 관여하는 IGF1 유전자의 192del2 다형성의 연관성을 보여 주었다. 지질 대사에 중요한 역할을하는 또 하나의 유전자 인 lipoprotein lipase E (APO E) 유전자를 주목할 가치가 있습니다. 이 유전자는 염색체 19q13.2에있는 299 개 개의 아미노산으로 구성되어, 세 대립의 (이소)이다 식별된다 epsilon2 (ε2) epsilon3 (ε3), 및 epsilon4 (ε4)를. 3 개의 대립 유전자의 차이점은 아미노산 사슬의 아르기닌과 시스테인 (112와 158)의 위치에있다. 따라서, APO E 유전자는 두 개의 SNP의 rs7412 및 rs429358, 6 개 유전자형에 의해 정의 된 세 이성체 APOE-ε2 (cys112 및 cys158), APOE-ε3 (cys112 및 arg158)와 APOE-ε4 (arg112 및 arg158)를 갖 ε2 / ε3, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 및 ε4 / 지질 대사에 대한 최근의 메타 분석에서 APO E 유전자 다형성 (엡실론 2, 엡실론 3, 엡실론 4)의 연관성은 제 2 형 당뇨병 환자에서 IHD를 개발할 위험이 있는지 평가되었습니다. 2 형 당뇨병 환자에서 CHD의 위험 증가와 (ε4 대립 유전자 대립 유전자 ε3, ε4 / ε3 및 ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 및 ε4 / ε3 ε3 / ε3 및 ε4 / ε3) 저자는 아포 E ε4의 관계를 도시 한, ε2 돌연변이의 경우이 연관성은 확인되지 않았다. 러시아 연방에서 실시 된 연구에서 저자들은 제 2 형 당뇨병과 같은 합병증의 유무에 초점을 두지 않고 MI 환자 (ST 분절 상승)에서 APO E 유전자의 역할을 평가했다. 결과적으로 연구진은 APO E 유전자, 즉 ε4 대립 유전자 (arg112와 arg158)와 MI의 불리한 경과와 예후와의 연관성을 확인했다. 따라서 LPL 유전자의 D9N 다형성, IGF1 유전자의 192del2 다형성, APOE ε4가 제 2 형 당뇨병에서 MI 및 CHD를 발병 할 위험의 유용한 표지자가 될 수 있다고 결론을 내릴 수있다 [17-19].

당뇨병의 형태가 오래 전부터 알려져 왔으며, 베타 세포 기능의 유전 적 결함이 매우 중요합니다. 눈에 띄는 예로 MODY- 당뇨병이 있는데, 현재 13 가지 이상의 형태가 있습니다. MODY3은 MODY 당뇨병의 가장 흔한 형태 중 하나이며, 발병 원인은 핵 인자 간세포 1A (HNF1A)의 유전자에 돌연변이가있다. 그리고 MODY3의 발달을 일으키는 러시아 인구의 HNF1A 유전자에서 가장 빈번한 돌연변이는 E. p.p291fs이다. Sichko와 공동 저자. 외국 동료들은 HNF1A 유전자의 역할에 접근했다. 그들은 HNF1A 유전자 다형성과 MI, AH, 이상 지질 혈증 및 2 형 당뇨병의 발병과의 연관성을 연구했습니다. 그리고 그들은 HNF1a가 MI 및 2 형 당뇨뿐만 아니라 고혈압 및 이상 지질 혈증 모두에 대한 일반적인 감수성 유전자임을 나타내는 흥미로운 결과를 얻었다. 이것은 이러한 질병의 발병 기전에서이 유전자의 큰 역할을 확인하고 더 많은 연구가 필요하다 [20; 21].

최근 여러 연구가 제 2 형 당뇨병 및 CVD의 발병에 miRNA가 관여하는 데 집중되었습니다. 이것은 miRNA가 이러한 병리의 발달에 대한 많은 병리 생리 학적 과정의 기초이기 때문입니다. MicroRNA는 모든 인간 유전자의 30 % 발현의 전사 후 조절에 결정적인 역할을하는 별도의 RNA 분자입니다. 또한, miRNA는 인체의 다양한 체액에서 결정되므로 결과를 진단하고 예측하기가 어렵습니다. 제 2 형 당뇨병 및 CVD 환자의 miRNA 연구에 적극적으로 참여한 연구 [22]. 타입 2와 42 명의 환자에서의 siRNA-1의 siRNA-21의 siRNA-26A, m의 siRNA-27의 siRNA-33A, miRNA에도 33b의 miRNA-133A, siRNA에 133B,의 miRNA-208 : 한 연구에서, 저자는 9의 siRNA를 확인한 진단 된 관상 동맥 질환의 유무에 따라 두 군으로 나누었다. 동시에 miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a의 발현에 따라 두 군 간의 통계적으로 유의 한 차이가 있었다. CHD 환자군에서는 miRNA-21과 siRNA-27a의 발현이 증가하였고, CHD가없는 환자군에서는 miRNA-26a의 발현이 감소 하였다. 이 연구의 결과는 제 2 형 당뇨병에서 심혈 관계 합병증의 발병과 관련된 특정 miRNA를 검출하는 초기 단계입니다 [23-25].

TCF7L2 유전자의 다형성에는 특별한주의가 필요합니다. 이 유전자는 베타 세포 기능 장애의 형성, 따라서 미국, 유럽, 아시아 및 러시아의 많은 개체군에서 입증 된 제 2 형 당뇨병의 발병에 핵심적인 역할을합니다. 이것은 TCF7L2 유전자가 Wnt 신호 전달 경로의 활성화 인자 인 β-catenin의 핵 수용체를 코딩한다는 사실에 의해 설명됩니다. 이 신호 전달 경로는 췌장의 베타 세포를 포함한 많은 세포의 정상적인 발달, 분화 및 분화에 중요한 역할을합니다. 연구자들은 또한 2 형 당뇨병 및 심근 경색 환자에서 제 2 형 당뇨병의 발병에 관여 다형 rs7903146의 TCF7L2 유전자 rs10811661 CDKN2A / B 유전자의 관계를 평가 하였다. 중국 인구에서 CDKN2A / B 유전자의 rs10811661 다형성과 관련하여 데이터는 모순적이다. 과학자들은 제 2 형 당뇨병과 IHD 환자에서이 다형성의 연관성을 보여 주었지만, 아이슬란드, 이탈리아, 러시아에서 실시 된 다른 많은 연구에서이 관계는 확인되지 않았다 [ 28]. 러시아에서 실시 된 연구에서 TCF7L2 유전자의 rs7903146 ​​다형성과 관련하여이 다형성과 MI 및 2 형 당뇨병의 여성에서의 연관성이 확인되었다 [29; 30]. UCP2는 미토콘드리아 uncoupling 단백질, 즉 산화 적 인산화와 ATP 합성을 나누어 MACP 그룹 (미토콘드리아 단백질 - 음이온 운반체)에 속하는 단백질입니다. 이 유전자는 11q13 염색체에 있습니다. 많은 연구가 당뇨병, 비만 및 동맥성 고혈압의 발병에서 그 역할을 입증했습니다. 연구 중 하나의 저자는 UCP2 유전자 다형성의 G-866A (rs659366) 평가를 사용하여 심근 경색 후 2 형 당뇨병 환자의 생존율을 평가하고 훨씬 더 어려운 과제를 제기했습니다. AA 유전자형 UCP2 -866 유전자를 가진 환자는 GG / GA 유전자형 환자보다 생존율이 낮았다 [31-33].

10 개 이상의 연구가 제 2 형 당뇨병 및 CVD의 병인에 대한 아디포넥틴 유전자 (ADIPOQ)의 역할에 초점을 두었습니다. 아디포넥틴은 지방 세포에서만 생산되며 지질과 포도당의 대사에 관여하며 호르몬이며 항 죽상 경화 작용과 항염 작용을합니다. 이 문맥에서 가장 많이 연구되고 적용되는 것은이 유전자의 두 가지 SNP입니다 - rs2241766 (T / G 다형성)과 rs1501299 (G / T 다형성). 이 연구들 중 하나에서, 저자는 제 2 형 당뇨병 환자에서 관상 동맥 질환의 발병에서 두 가지 SNP (+ 45T> G 및 +276G> T)의 역할을 입증하는 것이 목표였습니다. 연구 끝에 2 형 당뇨병 환자에서 다형성 +276 G> T (rs1501299)가 관상 동맥 심장 질환의 발병 위험 인자임을 보여주었습니다. 몇 년 전 유럽에서 실시 된 또 다른 연구에서 저자들은이 관계를 증명하지 못했습니다. 이란에서 실시 된 2 건의 연구에서 제 2 형 당뇨병 환자에서 관상 동맥 질환의 위험이 증가한 rs2241766과 rs1501299 ADIPOQ 사이의 관계를 밝혀냈다. 또한, 12 개의 발표 된 연구, 3996 명의 제 2 형 당뇨병 환자 및 8876 명의 대조군을 포함한 메타 분석이 수행되었다. 저자들은 SNP rs1501299가 제 2 형 당뇨병 환자에서 관상 동맥 질환의 위험을 감소시키고 SNP rs2241766이 백인 인구에서 관상 동맥 질환을 일으킬 가능성을 증가 시킨다는 점을 지적했다. 그러나 저자들은이 메타 분석에서 분석 한 모든 데이터가 모순되고 모호하며 2 형 당뇨병의 대 혈관 합병증 발생에있어 아디포넥틴 유전자의 두 가지 SNP의 역할을 평가하는 새로운 연구가 필요함을 확인했습니다. 또한 미국의 동료들은 제 2 형 당뇨병 환자에서 아디포넥틴 수용체 다형성 (adiponectin receptor 1 polymorphism, ADIPOR1)과 관상 동맥 질환이 발생할 위험성을 연구 한 결과 ADIPOR1이 관상 동맥 질환의 위험 인자임을 증명했다 [34-36].

주의를 기울여야 할 최근의 연구들 중 일부는 GLUL 유전자에 바쳐진다. 이 유전자는 염색체 1q25에 위치하고 있으며 암모니아와 글루탐산으로부터 글루타민을 형성하는 글루타민 신테 타제를 암호화한다. 글루타민은 췌장 섬 세포의 세포 사멸, 세포 증식, 인슐린 분비를 포함하여 인체에서 많은 기능을 수행합니다. 영국과 이탈리아에서 수행 된 두 연구에서 GLUL 유전자의 SNUL rs10911021과 제 2 형 당뇨병에서 IHD를 발병 할 위험이 있음을 확인했다. 38].

시베리아에서 실시 된 한 연구의 저자는 제 2 형 당뇨병 환자에서 메트포민 치료 효과를 평가하는 데 도움이되는 유전 적 마커를 확인하는 목표를 세웠습니다. 그러나 관측이 완료되면 연구자들은 ATM 유전자의 rs11212617 다형성 마커의 C / C 유전자형의 존재가 CHD와 MI의 높은 발병률과 관련이 있다고 결론을 내릴 수 있었다. 남아시아에서 실시 된 연구에서 저자들은 제 2 형 당뇨병 환자에서 혈관 합병증의 표지자로서 보완제 시스템의 활성화에 중요한 역할을하는 만 노즈 - 결합 렉틴 (MBL)의 역할을 평가했다. 이번 연구에는 168 명의 환자가 포함됐으며 추적 관찰 기간은 7.5 년이었다. MBL의 O / O 유전자형이 CVD와 연관되어 있음을 증명했습니다. 이 연구는 제 2 형 당뇨병에서 혈관 합병증의 발병에서 MBL의 역할을 확인하고 다른 집단에서 더 큰 관찰이 필요합니다 [40].

일부 연구는 제 2 형 당뇨병과 허혈성 심장 질환의 맥락에서 비타민 D의 연구에 중점을 두었습니다. 예를 들어, 노르웨이에서 실시 된 연구에서 제 2 형 당뇨병, MI, 암 및 총 사망률에 대한 비타민 D 수용체 다형성 (VDR)의 rs7968585 효과가 평가되었습니다. 저자들은 rs7968585와 제 2 형 당뇨병의 발병과의 연관성을 보여 주었고 아마도 MI 발생과 함께 나타냈다. 이 연구는 제 2 형 당뇨병 환자에서 심혈 관계 합병증의 위험을 예측하는 데있어이 SNP의 기여도를 지정하기 위해이 방향으로 새로운 연구를 수행하는 것이 가치가 있음을 보여줍니다 [41]. 제 2 형 당뇨병 및 CVD의 발병 기전에 대한 다양한 인터루킨의 역할에 대한 많은 연구가 이루어지고 있습니다. 제 2 형 당뇨병 환자에서 IL-18 유전자의 rs187238 다형성 (G (-137) C)과 IL-6 유전자의 rs1800795 다형성 (G (-174) C)의 관계에 대한 연구가 필요하다. 연구 된 인터루킨, IL-6 및 IL-12는 염증 과정에서 중요한 역할을하는 주요 전 염증성 사이토 카인 중 하나입니다. 결과적으로 두 연구에서 제 2 형 당뇨병 환자에서 CVD 발병 위험이 높은 IL-6 유전자 (rs1800795)와 IL-18 (rs187238)의 다형성의 상관 관계가 입증되었습니다 [42; 43]. 결론적으로, 현재 이탈리아에서 진행되고있는 연구를 주목할 필요가있다. 이 연구는 제 2 형 당뇨병 환자 5,000 명을 대상으로하였으며, 관찰 기간은 5 년입니다. 목표 : 제 2 형 당뇨병 환자에서 사망률 및 주요 혈관 사건의 새로운 유전 적 표지자를 찾는 것. 의심 할 여지없이, 얻은 결과는이 방향에서 매우 중요 할 것이다 [44].

결론 :이 문헌 리뷰는 제 2 형 당뇨병과 MI의 유전 적 지표의 관련성이 전 세계적으로 얼마나 관련이 있는지를 보여 주며, 얻어진 자료는 새로운 연구를 통해서만 얻을 수있는 모순되거나, 확인 또는 논란을 필요로하며, 이는 세계적 가치입니다. 결국 질병의 유전 적 표지자에 대한 확증 된 연관성이 커질수록 개별적인 유전체 위험을 결정하고 질병의 발병을 예방하며 새로운 약제를 개발할 수있는 기초가 될 수있는 개별적인 인간 게놈에 대한 평가가 더욱 유익 할 것이다.