인슐린 : 분비 조절

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인간 췌장은 40-50 유닛까지 분비합니다. 하루에 인슐린은 총 호르몬의 15 ~ 20 %에 해당합니다. 인슐린 분비는 맹장 B 세포 및 다수 매개체의 미세 소관 및 미세 필라멘트를 포함하는 에너지 의존적 인 과정이다.

혈중 포도당 농도를 증가시키는 것이 인슐린 분비의 주된 생리적 자극입니다. 인슐린 분비의 한계점은 80-100 mg %의 공복 혈당 농도이며 최대 반응은 300-500 mg %의 포도당 농도에서 달성됩니다. 포도당 농도의 증가에 따른 인슐린 분비는 2 상이다 (그림 511.10). 즉각적인 반응 또는 반응의 첫 번째 단계는 글루코오스 농도가 증가한 후 1 분 이내에 시작하여 5-10 분 동안 지속됩니다. 그런 다음 포도당 자극을 제거한 직후 종료되는 더 느리고 더 긴 두 번째 단계가옵니다. 현재의 개념에 따르면, 인슐린 반응의 두 단계의 존재는 인슐린의 두 개의 다른 세포 내 구획 또는 수영장의 존재를 반영합니다. 혈장 내 포도당의 절대 농도는 인슐린 분비의 결정 요인이 아닙니다. B 세포는 혈장 포도당 농도의 변화율에도 반응합니다.

구강 포도당은 정맥 내 투여보다 인슐린 분비를 훨씬 강력하게 자극합니다. 글루코스뿐만 아니라 인슐린 분비는 세크레틴, 콜레시스토키닌, 가스트린 및 엔테로 그루 칸과 같은 다양한 위장관 호르몬에 의해 영향을 받는다. 그러나,이 과정에서 가장 큰 역할은 위장 억제 폴리펩티드 (GIP)에 속한다.

인슐린 분비에 대한 포도당 조절의 두 가지 다른 메커니즘이 제안된다. 하나의 가설에 따르면, 포도당은 수용체와 상호 작용하며 아마도 B 세포의 표면 막에 국한되어 분비 메커니즘의 활성화를 유도합니다. 두 번째 가설은 세포 내 대사 산물이 인슐린 분비의 자극 또는 오탄당 인산염 션트 (thoseose phosphate shunt), 구연산 순환 또는 해당 과정과 같은 대사 경로의 속도에 관여한다는 사실에 기초한다. 두 가설 모두 실험적 증거를 발견했다.

인슐린의 방출은 많은 호르몬에 의해 영향을받습니다. 알파 - 아드레날린 작용제, 특히 아드레날린은 포도당으로이 과정을 자극 할 때도 인슐린 분비를 억제합니다. 베타 아드레날린 작용제는 아마도 세포 내 cAMP의 농도를 증가시켜 인슐린 분비를 자극합니다. TSH, ACTH, 가스트린, 세크레틴, 콜레시스토키닌 및 장 글루 카곤의 고농축 효과의 기초뿐만 아니라 인슐린 분비를 증가시키는 위장 억제 펩타이드의 작용을 명백히 기초로하는 것이이 메커니즘이다.

과도한 양의 성장 호르몬, 코티솔, 태반 락토겐, 에스트로겐 및 프로게스틴의 만성적 상호 작용에서 인슐린 분비가 또한 증가합니다. 따라서 인슐린 분비가 임신 말기에 유의하게 증가한다는 것은 놀라운 일이 아닙니다.

인슐린 분비는 많은 약물에 의해 자극되지만 sulfonylurea 유도체는 치료 목적으로 가장 자주 사용됩니다. 제 2 형 당뇨병 (인슐린 - 의존성)의 치료를 위해, 글루코스와는 다른 방식으로 인슐린 분비를 자극하는 톨 부타 미드와 같은 제제가 널리 사용된다.

포도당 분비의 자극이 O의 소비를 증가시킬 때2 및 ATP의 사용. 이것은 K + 막 탈분극과 관련이 있으며, 전위 의존성 채널을 통해 세포 내로의 Ca ++의 빠른 침투를 유도합니다. 인슐린 함유 분비 과립과 원형질막의 융합 및 이로 인한 인슐린 분비는 칼슘에 의존적 인 과정입니다. 글루코스에 의한 인슐린 분비의 촉진은 포스파티딜 인 지톨 대사 산물의 참여로 일어난다.

CAMP는 또한 포도당과 아미노산의 효과를 강화시키는 인슐린 분비와 관련이 있습니다. 이 뉴클레오타이드는 세포 내 세포 기관에서 Ca ++ 방출을 자극하거나 마이크로 필라멘트 시스템의 일부 구성 요소 인 인산화 된 키나아제를 활성화시킬 수 있습니다. 이는 Microtubules (Ca ++에 대한 민감성과 수축 능력을 유발합니다). 세포 외 Na ++를 다른 1가 양이온으로 대체하면 포도당 및 기타 인슐린 분비 촉진제의 효과가 감소합니다. Na ++는 운반 시스템을 통해 Ca ++의 세포 내 농도를 조절할 수 있습니다.

췌장 호르몬

췌장, 그 호르몬 및 질병의 증상

췌장은 소화 기계의 두 번째로 큰 철분이며 체중은 60-100 g, 길이는 15-22 cm입니다.

췌장의 내분비선 활성은 다른 세포 유형으로 구성된 랑게르한스 섬에 의해 수행됩니다. 췌장 소도 장치의 약 60 %가 β 세포입니다. 그들은 모든 종류의 신진 대사에 영향을 미치는 호르몬 인슐린을 생성하지만 주로 혈장 내 포도당 수준을 감소시킵니다.

표 췌장 호르몬

인슐린 (폴리 펩타이드)은 Beilis와 Banti에 의해 1921 년에 몸 밖에서 종합적으로 얻어지는 최초의 단백질입니다.

인슐린은 포도당에 대한 근육과 지방 세포의 막 투과성을 극적으로 증가시킵니다. 결과적으로 인슐린이없는 경우 포도당이 세포로 전이되는 것과 비교하여 이들 세포로의 포도당 전이 속도가 약 20 배 증가합니다. 근육 세포에서 인슐린은 포도당과 지방 세포에서 글리코겐의 합성을 촉진합니다. 인슐린의 영향을 받아 단백질이 세포에서 합성되는 아미노산의 경우 세포막의 투과성이 증가합니다.

도 4 혈당 수준에 영향을 미치는 주요 호르몬

두 번째 췌장 호르몬 인 글루카곤은 섬의 세포 (약 20 %)에 의해 분비됩니다. 글루카곤은 그 화학적 성질에 의해 폴리펩티드이고, 인슐린 길항제는 그의 생리 학적 효과에 의해 생긴다. 글루카곤은 간에서 글리코겐 분해를 촉진시키고 혈장 내 포도당 농도를 증가시킵니다. 글루카곤은 지방 저장소에서 지방을 동원하는 것을 돕습니다. 글루카곤과 같은 많은 호르몬 작용 : 성장 호르몬, 글루코 코르티코이드, 아드레날린, 티록신.

표 인슐린과 글루카곤의 주요 효과

교환 유형

인슐린

글루카곤

글루코오스 및 그 활용 (glycolysis)에 세포막 투과성을 증가시킵니다.

글리코겐 합성 촉진

혈당 강하

글리코겐 분해 및 글루코 네오 네 시스를 자극합니다.

반 행위를 제공합니다.

혈당 증가

혈액 중의 케톤 시체의 양이 감소합니다.

혈액 내의 케톤 시체의 양이 증가합니다.

세 번째 췌장 호르몬 인 somatostatin은 5 개의 세포에서 분비됩니다 (약 1-2 %). 소마토스타틴은 장내에서 글루카곤 방출과 포도당 흡수를 억제합니다.

췌장의 하이퍼 및 기능 저하

췌장 기능 저하가 발생하면 당뇨병이 발생합니다. 이 증상은 여러 가지 증상으로 특징 지어 혈행 증가와 관련된 것이 고혈당증입니다. 혈액 포도당이 상승하여 사구체 여과 액에서 신장 세관의 상피가 포도당을 완전히 흡수하지 못하기 때문에 소변 (글루코스뇨)으로 배설됩니다. 소변에서 설탕이 손실됩니다 - 설탕 배뇨.

소변 양은 3에서 12로 증가하고 (드물게는 25 리터까지) 증가합니다. 이것은 흡수되지 않은 글루코스가 물을 보유하고있는 소변의 삼투압을 증가 시킨다는 사실 때문입니다. 물이 세관에 충분히 흡수되지 않아 신장에서 배출되는 소변의 양이 증가합니다. 탈수는 당뇨병 환자에게 강한 갈증을 유발하여 물 섭취량이 많습니다 (약 10 리터). 소변에서 포도당 제거와 관련하여 신체의 에너지 신진 대사를 제공하는 물질로서 단백질과 지방의 소비를 극적으로 증가시킵니다.

포도당 산화의 약화는 지방 대사를 방해합니다. 지방이 불완전하게 산화 된 제품 - 케톤체가 형성되어 혈액이 산성 측으로 이동합니다 - 산성 증. 케톤 신체와 산증의 축적은 심한 사망 위험이있는 상태, 즉 의식 상실, 호흡 장애 및 혈액 순환으로 진행되는 당뇨병 성 혼수 상태를 일으킬 수 있습니다.

췌장과 기능 항진은 매우 드문 질환입니다. 혈중 과도한 인슐린은 설탕을 급격히 감소시킵니다. 저혈당은 의식 상실로 이어질 수 있습니다 - 저혈당 혼수. 이것은 중추 신경계가 포도당 결핍에 매우 민감하기 때문입니다. 포도당의 도입은 이러한 모든 현상을 제거합니다.

췌장 기능 조절. 인슐린 생산은 혈장 내 포도당 농도에 따라 부정적인 피드백 메커니즘에 의해 조절됩니다. 혈당 상승은 인슐린 생산 증가에 기여합니다. 저혈당 상태에서는 인슐린 형성이 저해된다. 인슐린 생산은 미주 신경의 자극으로 증가 할 수 있습니다.

췌장 내분비 기능

췌장 (성인 70-80 g의 체중)은 여러 기능이 있습니다. 샘의 조직은 십이지장 내강에 소화액을 생성합니다. 췌장 내분비 기능은 랑게르한스 섬 (Pirogov - Langerhans)으로 알려진 상피 기원의 세포 (0.5 ~ 2 백만 개)에 의해 수행되며 질량의 1-2 %를 차지합니다.

랑게르한스 섬 세포의 파라 크린 조절

독도는 여러 종류의 내분비 세포를 가지고 있습니다 :

  • a- 세포 (약 20 %)는 글루카곤을 형성하고;
  • β- 세포 (65-80 %), 인슐린 합성;
  • δ 세포 (2 ~ 8 %), 소마토스타틴 합성;
  • 췌장 폴리펩티드를 생산하는 PP 세포 (1 % 미만).

어린 아이들에게는 개 트린을 생산하는 G 세포가 있습니다. 대사 과정을 조절하는 췌장의 주요 호르몬은 인슐린과 글루카곤입니다.

인슐린은 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2 개의 사슬 (A- 사슬은 21 개의 아미노산 잔기로 구성되고 B- 사슬은 30 개의 아미노산 잔기로 구성됨)로 구성된 폴리펩티드이다. 인슐린은 주로 자유 상태에서 혈액에 의해 운반되며 그 함량은 16-160 μED / ml (0.25-2.5 ng / ml)입니다. 하루 동안 (성인 건강한 사람의 3- 세포는 35-50 U의 인슐린을 생성합니다 (약 0.6-1.2 U / kg 체중).

표 포도당을 세포 내로 수송하는 기작

직물 종류

메커니즘

GLUT-4 단백질 운반체는 세포막에서 포도당 수송에 필요합니다.

인슐린의 영향으로이 단백질은 세포질에서 원형질막으로 이동하고 포도당은 촉진 된 확산에 의해 세포로 들어간다.

인슐린의 자극은 세포 내로의 포도당 섭취의 증가를 가져 오며, 인슐린의 최고 수준의 20 ~ 40 배는 근육과 지방 조직의 포도당 수송에 달려 있습니다

세포막은 인슐린과는 독립적으로 막에 삽입되는 다양한 포도당 전달 단백질 (GLUT-1, 2, 3, 5, 7)

이러한 단백질의 도움으로 확산을 촉진함으로써 포도당은 농도 구배를 따라 세포 내로 운반됩니다.

인슐린 비 의존적 조직에는 뇌, 위장관의 상피, 내피, 적혈구, 수정체, 랑게르한스 섬의 p 세포, 신장의 수질, 종자 소포

인슐린 분비

인슐린 분비는 현저한 주간 리듬을 가진 기초로 나누어 져 음식으로 자극을받습니다.

기초 분비는 수면 중에 그리고 식사 중간에 최적의 혈당 및 단백 동화 과정을 제공합니다. 약 1 U / h이며 일일 인슐린 분비의 30-50 %를 차지합니다. 기저 분비는 장기간의 신체 활동 또는 금식으로 현저히 감소합니다.

음식 자극 분비는 음식 섭취로 인한 기초 인슐린 분비의 증가입니다. 그것의 양은 매일의 50-70 %이다. 이 분비는 장으로부터의 교차 보충 (cross-supplementation) 조건 하에서 혈액 내의 포도당 수준을 유지하여 효과적인 세포 흡수 및 활용을 가능하게합니다. 분비의 표현은 하루의 시간에 달려 있으며, 2 단계 특성을 가지고 있습니다. 혈액으로 분비되는 인슐린의 양은 대략 섭취하는 탄수화물의 양에 해당하며 10-12g의 모든 탄수화물은 1-2.5U 인슐린 (아침에는 2-2.5U, 저녁에는 1-1.5U, 저녁에는 약 1U ). 하루 중 인슐린 분비 의존성이 나타나는 이유 중 하나는 아침에 피 속에있는 높은 수준의 인슐린 호르몬 (주로 코티솔)과 저녁에 감소하는 것입니다.

도 4 인슐린 분비 메커니즘

자극 된 인슐린 분비의 첫 번째 (급성) 단계는 오래 지속되지 않으며 이미 식사 사이에 축적 된 호르몬의 β 세포의 엑소 사이토시스와 관련이 있습니다. 음식 섭취와 소화 과정에서 혈액으로 분비되는 위장관 호르몬 인 가스트린, 엔테로 그루 칸, 글리틴틴, 글루카곤 유사 펩티드 1과 같은 포도당이 아닌 베타 세포에 대한 자극 효과 때문입니다. 인슐린 분비의 두 번째 단계는 글루코스 자체에 의한 p 세포에서의 인슐린 자극을 유발하기 때문에 인슐린 분비의 결과로 혈중 농도가 상승합니다. 이 작용 및 증가 된 인슐린 분비는 사람의 혈당 수준이 정상에 도달 할 때까지 계속된다. 정맥혈에서 3.33-5.55 mmol / l, 모세 혈관에서 4.44-6.7 mmol / l.

인슐린은 티로신 키나아제 활성을 가진 1-TMS 막 수용체를 자극하여 표적 세포에 작용합니다. 주된 인슐린 표적 세포는 간의 간세포, 골격 근육 근세포, 지방 조직의 지방 세포입니다. 가장 중요한 효과 중 하나는 혈액에서 포도당의 감소이며, 인슐린은 표적 세포에 의한 혈액으로부터의 포도당 흡수의 증가를 통해 실현됩니다. 이것은 표적 세포의 원형질막에 내장 된 transmembranic glucose transporters (GLUT4)를 활성화시키고 혈액에서 세포로의 포도당 전달 속도를 증가시킴으로써 이루어집니다.

인슐린은 간에서 80 %, 신장에서 나머지 그리고 근육과 지방 세포에서 소량으로 대사됩니다. 혈액으로부터의 반감기는 약 4 분입니다.

인슐린의 주요 효과

인슐린은 단백 동화 호르몬이며 다양한 조직의 표적 세포에 많은 영향을줍니다. 이미 주요 효과 중 하나 인 혈당 수준의 감소는 표적 세포에 의한 섭취를 증가시키고, 해당 과정과 산화 탄수화물을 촉진시킴으로써 실현된다고 언급되었다. 글루코스 수준의 감소는 간 및 근육에서의 인슐린 글리코겐 합성의 자극, 간에서의 글루코오스 생성 및 글리코겐 분해의 억제에 의해 촉진된다. 인슐린은 표적 세포에 의한 아미노산 섭취를 자극하고, 이화 작용을 감소 시키며, 세포에서 단백질 합성을 자극합니다. 그것은 또한 지방으로의 전환, 지방 세포의 지방 조직에있는 트리 아실 글리세롤의 축적을 자극하고, 지방 분해를 억제합니다. 따라서 인슐린은 표적 세포에서 탄수화물, 지방, 단백질 및 핵산의 합성을 향상시키는 일반적인 단백 동화 작용을합니다.

인슐린은 세포와 여러 다른 효과를 나타내며 증상의 속도에 따라 세 그룹으로 나뉩니다. 빠른 효과는 호르몬을 수용체에 결합시킨 후 몇 초 내에 실현됩니다 (예 : 포도당, 아미노산, 세포에 의한 칼륨 섭취). 느린 효과는 호르몬 작용의 시작부터 단백질 합성의 효소 활성의 억제, 단백질 합성의 활성화로부터 몇 분 만에 발생합니다. 인슐린의 지연된 효과는 DNA 전사, mRNA 번역 및 세포 성장 및 재생과 같은 수용체에 결합한 후 수 시간 내에 시작됩니다.

도 4 인슐린 작용 메커니즘

기초 인슐린 분비의 주요 조절 인자는 포도당입니다. 4.5 밀리몰 / l 이상의 수준으로 혈액 내의 함량이 증가하면 다음과 같은 메커니즘에 의해 인슐린 분비가 증가합니다.

Glucose → β 세포에서 GLUT2 단백질 전달체와 관련된 확산 촉진 → 해당 과정 및 ATP 축적 → ATP- 민감성 칼륨 채널의 폐쇄 → 세포에서의 K + 이온의 축적 지연 및 막의 탈분극 → 전압 의존성 칼슘 채널의 개방 및 칼슘 이온의 유입 + 세포 내로의 Ca2 + 이온의 축적 → 인슐린의 엑소시 증가 증가. 인슐린 분비는 갈락토오스, 만노오스, 베타 케 토산, 아르기닌, 류신, 알라닌 및 라이신의 혈중 농도가 증가하는 것과 같은 방식으로 자극됩니다.

도 4 인슐린 분비 조절

고칼슘 혈증, sulfonylurea 유도체 (당뇨병 2 형 치료제)는 β 세포의 원형질막의 칼륨 채널을 차단하여 분비 활동을 증가시킵니다. 인슐린 분비를 증가시킵니다 : 가스트린, 세크린, 엔테로 길신, 글리 티닌, 글루카곤 유사 펩타이드 1, 코티솔, 성장 호르몬, ACTH. ANS의 부교감 신경계가 활성화되면 아세틸 콜린에 의한 인슐린 분비가 증가합니다.

인슐린 분비의 억제는 소마토스타틴, 글루카곤의 작용하에 저혈당에서 관찰된다. 카테콜라민은 억제 효과가있어 SNA의 활성이 증가합니다.

글루 카곤은 췌장 섬 장치의 α- 세포에 의해 형성된 펩티드 (29 아미노산 잔기)이다. 자유 상태의 혈액으로 운반되며, 그 함량은 40-150 pg / ml입니다. 그것은 7-TMS 수용체를 자극하고 그 안에있는 cAMP 수준을 증가시키는 표적 세포에 미치는 영향을 가지고 있습니다. 호르몬의 반감기는 5-10 분입니다.

글루코곤의 Continsular action :

  • 랑게르한스 섬의 베타 세포를 자극하여 인슐린 분비를 증가시킵니다.
  • 간 Insulinase를 활성화하십시오
  • 그것은 신진 대사에 길항 효과를 가지고 있습니다.

신진 대사를위한 최적의 혈당 수준을 지원하는 기능적 시스템 다이어그램

몸에서 글루카곤의 주요 효과

글루카곤은 이화 호르몬과 인슐린 길항제입니다. 인슐린과는 달리, 글리코겐 분해를 촉진하고, 당분 해를 억제하고, 간 간세포에서 혈관 신생을 자극하여 혈당을 증가시킵니다. 글루카곤은 지방 분해를 활성화시켜 베타 산화 및 케톤 생성을 위해 세포질에서 미토콘드리아로 지방산을 공급합니다. 글루칸은 조직 내 단백질의 이화 작용을 자극하고 요소 합성을 증가시킵니다.

글루카곤의 분비는 저혈당으로 증가하고, 아미노산, 가스트린, 콜레시스토키닌, 코티솔, 성장 호르몬의 수치가 감소합니다. 증가 된 분비는 SNA의 활성 증가 및 카테콜아민에 의한 β-AR의 자극으로 관찰된다. 이것은 육체 노동, 금식 중에 일어납니다.

글루카곤의 분비는 인슐린, 소마토스타틴 및 세크레틴의 작용뿐만 아니라 혈중 과도한 지방산 및 케톤체 인 고혈당증에 의해 저해된다.

췌장의 내분비 기능을 위반하면 호르몬 분비가 불충분하거나 과도하게 분비되어 포도당 항상성의 극심한 교란 즉 과음 또는 저혈당의 발생으로 이어질 수 있습니다.

고혈당은 혈당의 증가입니다. 그것은 급성 및 만성 일 수 있습니다.

급성 고혈당은 대개 생리적인데, 식사 후 혈당으로의 혈류로 인해 발생하기 때문입니다. 그 기간은 일반적으로 고혈당이 글루카곤의 방출을 억제하고 인슐린 분비를 자극하기 때문에 1-2 시간을 초과하지 않습니다. 혈당이 10 mmol / l 이상으로 증가하면 소변에서 배설되기 시작합니다. 포도당은 삼투압 활성 물질이며 과량으로 혈액의 삼투압이 증가하여 세포 탈수증, 삼투 성 이뇨제 및 전해질 소실로 이어질 수 있습니다.

고혈당이 수 시간, 수 주, 수주 또는 그 이상 지속되는 만성 고혈당은 많은 조직 (특히 혈관)에 손상을 줄 수 있으므로 사전 병리학 적 및 / 또는 병리학 적 조건으로 간주됩니다. 이것은 대사성 질환과 내분비선 기능 장애의 특징입니다.

그 중 가장 흔하고 심각한 중 하나는 인구의 5-6 %에 영향을 미치는 당뇨병 (DM)입니다. 경제적으로 선진국에서는 당뇨병 환자 수가 10-15 년마다 두 배가됩니다. 당뇨병이 베타 세포에 의한 인슐린 분비 위반으로 인해 발생하면 1 형 당뇨병 - 당뇨병 -1이라고합니다. 이 질병은 또한 노인에서 표적 세포에 대한 인슐린 작용의 효과가 감소하여 발전 할 수 있으며 2 형 당뇨병 2 형이라고합니다. 이것은 인슐린의 작용에 대한 표적 세포의 감수성을 감소 시키는데, 이는 p 세포의 분비 기능 (음식물 분비의 제 1 상실)의 침해와 결합 될 수있다.

DM-1과 DM-2의 일반적인 증상은 고혈당 (5.55 mmol / l 이상의 공복시 정맥혈에서 포도당 수준의 증가)입니다. 혈중 포도당 수치가 10 mmol / l 이상으로 높아지면 포도당이 소변에 나타납니다. 그것은 삼투압과 최종 소변의 양을 증가 시키며, 이는 다뇨증 (4-6 l / day로 배출되는 소변의 빈도와 양의 증가)을 동반합니다. 환자는 혈액과 소변의 삼투압 증가로 인해 갈증이 생기고 수분 섭취가 증가합니다 (수면 다원증). 고혈당 (특히 DM-1의 경우)에는 종종 지방산의 불완전 산화 산물 인 hydroxybutyric 및 acetoacetic acids (ketone bodies)가 축적되며 이는 호기 및 / 또는 소변의 특징적인 냄새의 출현, 산증의 발생으로 나타납니다. 심한 경우에는 중추 신경계의 기능 장애를 일으킬 수 있습니다 - 당뇨병 성 혼수 상태가 나타나며 의식 상실과 신체 사망이 동반됩니다.

과도한 인슐린 함량 (예를 들어, 인슐린 요법을 대체하거나 설 폰닐 유레아 약물로 분비 자극시)은 저혈당을 유발합니다. 그 위험은 글루코스가 뇌 세포의 주된 에너지 기질로 작용하고 그 농도가 낮아 지거나 없을 때, 기능 장애, 손상 및 (또는) 신경 세포 죽음으로 인해 뇌 활동이 방해 받는다는 사실에 있습니다. 낮은 포도당 수준이 충분히 오래 지속되면 사망이 발생할 수 있습니다. 따라서 혈당치가 2.2-2.8 mmol / l 미만인 저혈당증은 전문의가 환자에게 응급 처치를 제공해야하는 조건으로 간주됩니다.

저혈당증은 식사 후와 빈속에 반응하는 것으로 나눌 수 있습니다. 반응성 저혈당의 원인은 설탕 (과당 또는 갈락토오스)에 대한 내성이 손상되거나 아미노산 루틴에 대한 감수성의 변화가있을 경우 식사 후에 인슐린 분비가 증가하고 인슐린 종양 (β 세포 종양) 환자에서도 증가합니다. 공복시 저혈당의 원인은 간 및 신장의 글리코겐 분해 및 (또는) 글루코오스 생성의 실패 (예 : 글루카곤, 카테콜라민, 코티솔과 같은 호르몬 호르몬이 부족한 경우), 조직에 의한 과도한 포도당 이용률, 인슐린 과다 복용 등일 수 있습니다.

저혈당은 두 그룹의 징후로 나타납니다. 저혈당 상태는 신체에 스트레스를 주며, 동맥 경화 증진 시스템의 활동이 증가함에 따라 카테콜라민 수치가 증가하여 빈맥, 동공 침습, 떨림, 냉증, 메스꺼움 및 강한 기아 감을 유발합니다. sympathoadrenal system의 저혈당 활성화의 생리 학적 중요성은 혈중 포도당의 급속 동원과 그 수준의 정상화를위한 catecholamines의 신경 내분비 메커니즘의 활성화에있다. 저혈당 징후의 두 번째 그룹은 중추 신경계의 기능 장애와 관련이 있습니다. 그들은 주의력 감소, 두통의 발달, 공포감, 방향 감각 상실, 의식 장애, 발작, 일시적인 마비, 혼수 상태에 의해 사람에게서 나타난다. 그들의 개발은 포도당이 부족하여 충분한 ATP를받을 수없는 뉴런의 에너지 기질이 날카 로워 져서 발생합니다. 뉴런은 간세포 나 근육 세포와 같은 글리코겐의 형태로 포도당 침착을위한 메커니즘을 가지고 있지 않습니다.

의사 (치과 의사 포함)는 이러한 상황에 대비하고 저혈당의 경우 당뇨병 환자에게 응급 처치를 제공 할 수 있어야합니다. 치과 치료를 시작하기 전에 환자가 앓고있는 질병을 찾아야합니다. 당뇨병이 있으면식이 요법, 사용 된 인슐린 투여 량 및 정상적인 신체 활동에 대해 질문해야합니다. 치료 과정에서 경험 한 스트레스는 환자의 저혈당 위험이된다는 것을 기억해야합니다. 따라서 치과 의사는 설탕, 사탕, 달콤한 주스 또는 차의 모든 형태의 설탕을 준비해야합니다. 환자가 저혈당 징후를 보이면 즉시 치료 절차를 중단하고 환자가 의식이 있으면 입에 의해 설탕을 주어야합니다. 환자의 상태가 악화되면 효과적인 치료를 제공하기위한 조치가 즉각 취해 져야합니다.

인체의 포도당 대사 장애

거대한 수의 다양한 요인으로 인하여 신체에서 포도당 교환 과정이 방해 받아 불쾌한 결과를 초래할 수 있습니다. 포도당의 가장 일반적인 대사 장애를 고려하십시오.

인슐린 과분비

다이어트에 충실하고 과체중과 싸우려는 사람들은 결과가 부족하거나 심지어 체중이 더 많이 증가하는 등의 문제에 종종 직면합니다.

사실 많은 사람들이 느린 신진 대사, 즉 소위 인슐린 무감각을 가지고 있습니다. 이게 뭐야? 간단히 말해서, 탄수화물이 풍부한 식품을 섭취하면 췌장에서 너무 많은 인슐린이 생성되어 탄수화물을 지방 세포로 직접 전달하여 지방으로 변환시킵니다.

그런 포도당의 위반에 몸 안에 낮은 신진 대사 색인을 가진 탄수화물에주의를 기울이는 규정 식을 따라야한다.

글리콜 지수는 혈중 포도당 (설탕) 함량의 변화, 즉 먹는 음식에 따라 혈당 수준이 어느 정도 증가 하는지를 결정하는 지표입니다. 제품의 혈당 지수가 높을수록 체내에 들어올 때 혈중 당의 수치가 높아질수록 인체 내에서 강력한 인슐린 분비물이 생성되고 이로 인해 섭취 된 탄수화물은 간에서 글리코겐으로 저장되지 않습니다 근육이 있지만 주로 지방 저장소로 보내질 것입니다.

이것이 인슐린 저항성을 앓고있는 사람들에게 상대적으로 천천히 혈당치를 상승시키는 낮은 혈당 지수를 가진 탄수화물을 섭취하는 것이 중요한 이유입니다.

혈당 지수는 상대적 개념이라는 점에 유의해야합니다. 포도당은 그것의 준비를위한 기초로 취해졌으며 혈당 지수는 100과 같았고 다른 모든 제품의 지수는 포도당의 혈당 지수와 비교하여 일정 수의 퍼센트를 구성합니다. 예를 들어, 뜨거운 삶은 감자의 GI는 98이고, 흰 빵의 GI는 69이며, 건포도의 GI는 64입니다.

실제로 당뇨병 환자를위한 다이어트를보다 의도적으로 구성하기 위해 당분간 혈당 지수가 개발되었습니다. 그러나 짐이 많은 운동을하는 팬에게는 혈당 지수가 상당히 중요하다는 것이 밝혀졌습니다. [4]

당뇨병

당뇨병은 절대적 또는 상대적으로 인슐린 결핍에 의해 유발되는 만성 고혈당증 및 당뇨병의 임상 적 증후로서 대사 장애, 혈관 손상 (다양한 혈관 장애), 신경 병증 및 다양한 장기 및 조직의 병리학 적 변화로 이어진다. [6]

성장 호르몬의 장기간 투여가 당뇨병을 유발할 수 있음에 유의해야합니다. 고혈당을 일으킴으로써 인슐린의 지속적인 분비를 자극하여 궁극적으로 B 세포의 고갈을 유도합니다. [8]

불충분 한 인슐린 합성. 대사 장애는 또한 간과 근육의 증가 된 글리코겐 파괴, 단백질과 지방의 생합성을 늦추고, 조직의 포도당 산화율을 감소 시키며, 부정적인 질소 균형을 발전시키고 혈액 내 콜레스테롤과 다른 지질을 증가시킵니다. [5]

인슐린 분비 증가

이전에는 인슐린 분비가 혈중 포도당 농도에 의해서만 조절된다고 가정했습니다. 그러나 단백질과 지방의 신진 대사에서 인슐린의 역할을 연구 할 때 다른 요소와 함께 혈액 아미노산에 중요한 역할이 부여된다는 것이 분명 해졌습니다.

혈당의 증가는 인슐린 분비를 자극합니다. 공복시 정상 포도당 수치가 80 ~ 90mg / dL 일 때 인슐린 분비율은 체지방량 1kg 당 25 ng / 분 이내이므로 아주 작은 생리 활성을 특징으로합니다. 갑자기 혈중 포도당 농도가 표준에 비해 2-3 배 증가하고 당분간이 수준에 머물면 인슐린 분비가 크게 증가하고 2 단계로 증가합니다.

1. 혈장 내 인슐린 농도는 포도당 수준이 급격히 상승한 후 3-5 분 내에 거의 10 배 증가합니다. 이것은 랑게르한스 섬의 베타 세포에서 이미 수확 된 인슐린을 즉각적으로 방출 한 결과입니다. 그러나 높은 수준의 인슐린 방출은 오래 지속되지 않으며 인슐린 농도는 5-10 분 후에 정상 수치의 거의 절반에 해당합니다.

2. 약 15 분 후에 두 번째 인슐린 분비 상승이 시작되어 2-3 시간 정도 고원을 형성합니다. 이 때 분비율은 보통 이전의 최대치를 훨씬 상회합니다. 관찰 된 과정은 이미 저장되어있는 인슐린의 추가 방출과 섬에서 인슐린의 새로운 부분을 합성 및 방출하는 효소 시스템의 활성화의 결과입니다.

이 관계는 혈액 내 포도당 농도와 인슐린 분비 수준 사이의 피드백 원칙에 기초합니다.
혈중 글루코스 농도가 100 mg / dl을 초과하면 인슐린 분비 속도는 빠르게 증가하여 피크에 도달하여 혈당 농도가 400-600 mg / dl에 도달하면 기본 분비 수준보다 10-25 배 높아집니다. 따라서 포도당에 의해 자극되는 인슐린 분비의 증가는 속도와 달성 수준 모두에서 극도로 높아집니다.

인슐린 분비의 종결은 혈액의 포도당 농도를 정상적인 금식으로 기록한 수준으로 줄인 후 거의 3-5 분 후에 증가합니다.

글루코오스 농도의 상승과 관련된 인슐린 분비의 특성은 혈액 내의 글루코스 농도를 유지하는데 매우 중요한 피드백 메카니즘에 의해 제공된다. 이에 따라 혈당이 증가하면 인슐린 분비가 증가합니다. 그리고 인슐린은 간, 근육 및 다른 조직의 세포로 포도당의 흐름을 증가시키고 포도당의 수준을 낮추어 정상 값으로 되돌립니다.

인슐린은 막내 호르몬입니다.

구조

인슐린은 두 개의 펩타이드 쇄 A (21 아미노산)와 B (30 아미노산)가 디설파이드 브릿지로 연결된 단백질입니다. 총 51 개의 아미노산이 성숙한 인슐린에 존재하며 그 분자량은 5.7 kDa입니다.

합성

인슐린은 N - 말단이 말단 23 아미노산 신호 서열 인 preproinsulin의 형태로 췌장의 β 세포에서 합성된다.이 단백질 서열은 소포체의 구멍으로 전체 분자의 도체 역할을한다. 여기서, 말단 서열은 즉시 절단되고 프로 인슐린은 골지체 장치로 운반된다. 이 단계에서, A- 사슬, B- 사슬 및 C- 펩티드가 프로 인슐린 분자에 존재한다 (연결은 연결이다). 골지체에서 프로 인슐린은 호르몬의 "성숙"에 필요한 효소와 함께 분비 과립으로 포장됩니다. 과립이 원형질막으로 이동하면 이황화 다리가 형성되고 C- 펩타이드 바인더 (31 개 아미노산)가 절단되어 최종 인슐린 분자가 형성됩니다. 완성 된 과립에서 인슐린은 2 개의 Zn 2+ 이온의 참여로 형성된 6 량체의 형태로 결정 상태에있다.

인슐린 합성 계획

합성 및 분비의 조절

인슐린 분비는 지속적으로 발생하며, β 세포에서 방출되는 인슐린의 약 50 %는 음식 섭취 나 다른 영향과는 관련이 없습니다. 하루 동안 췌장은 인슐린 매장량의 1/5을 방출합니다.

인슐린 분비의 주요 자극제는 5.5 밀리몰 / l 초과의 혈중 포도당 농도의 증가이며 최대 분비는 17-28 mmol / l에 도달합니다. 이 자극의 특별한 특징은 인슐린 분비의 2 상 증가입니다 :

  • 첫 번째 단계는 5-10 분 동안 지속되고 호르몬 농도는 10 배 증가 할 수 있으며, 그 후에 양은 감소하고,
  • 두 번째 단계는 고혈당 발병 후 약 15 분에 시작하여 전체 기간 동안 지속되어 호르몬 수준이 15-25 배 증가합니다.

글루코오스의 혈중 농도가 길어질수록 β- 세포 수가 더 많이 인슐린 분비와 관련됩니다.

인슐린 합성의 유도는 세포로의 포도당 침투 순간부터 인슐린 mRNA의 번역까지 발생합니다. 이것은 인슐린 유전자의 전사 증가, 인슐린 mRNA의 안정성 증가 및 인슐린 mRNA의 번역 증가에 의해 조절됩니다.

인슐린 분비 활성화

1. 글루코스가 베타 세포 (GluT-1 및 GluT-2를 통해)로 침투 한 후, 헥소 키나아제 IV (글루코 키나제, 글루코스에 대한 친화도가 낮음)에 의해 인산화되고,

2. 다음으로, 포도당은 호기성으로 산화되고, 포도당의 산화 속도는 양에 선형으로 의존하지만,

결과적으로, ATP가 축적되고, 그 양은 또한 혈액 내의 포도당 농도에 직접적으로 의존하며,

4. ATP의 축적은 이온화 된 K + 채널의 폐쇄를 자극하여 막 탈분극을 일으키고,

막의 탈분극은 전위 의존성 Ca 2+ 채널의 개방 및 세포 내로의 Ca 2+ 이온의 유입으로 이어진다.

6. 들어오는 칼슘 이온은 포스 포 리파아제 C를 활성화시키고 칼슘 - 인지질 신호 변환 메커니즘을 트리거하여 DAG와 이노시톨 트리 포스페이트 (IF3),

7. IF의 출현3 세포질 내의 Ca 2+ 채널이 소포체에서 열리고, 이는 세포질에서 Ca 2+ 이온의 축적을 촉진시키고,

8. 세포에서 Ca 2+ 이온의 농도가 급격하게 증가하면 세포막에 분비 과립이 전달되고 그것과 융합되며 성숙한 인슐린 결정이 외부로 배출되며,

다음으로, 결정의 붕괴, Zn 2+ 이온의 분리 및 활성 인슐린 분자의 혈류로의 방출.

포도당의 참여로 인슐린 합성의 세포 내 조절의 계획

설명 된 선도 메커니즘은 아미노산, 지방산, 위장관 호르몬 및 기타 호르몬, 신경 조절과 같은 여러 가지 요인의 영향을 받아 한 방향 또는 다른 방향으로 조절할 수 있습니다.

아미노산 중 라이신과 아르기닌은 호르몬 분비에 가장 큰 영향을줍니다. 그러나 그 자체로는, 그들은 거의 분비를 자극하지 않으며, 그 효과는 고혈당의 존재에 의존한다. 아미노산은 포도당의 작용을 강화시킵니다.

유리 지방산은 또한 인슐린 분비를 자극하는 요소이지만 포도당이있는 경우에만 존재합니다. 저혈당증은 인슐린 유전자의 발현을 억제하여 반대 효과를 나타냅니다.

논리적은 위장관 호르몬 (엔테로글린 및 포도당 의존성 인슐린 분비 성 폴리펩티드), 콜레시스토키닌, 세크레틴, 위장 억제 성 폴리펩티드의 호르몬 작용에 대한 인슐린 분비의 양성 반응이다.

소마 트로픽 호르몬, ACTH 및 글루코 코르티코이드, 에스트로겐, 프로게스틴에 장기간 노출되면 인슐린 분비가 증가하는 것이 임상 적으로 중요하며 어느 정도 위험합니다. 이것은 β 세포의 고갈 위험, 인슐린 합성의 감소 및 인슐린 의존성 진성 당뇨병의 발생 위험을 증가시킵니다. 이러한 호르몬을 치료 또는 hyperfunction과 관련된 병리학에서 사용할 때 관찰 할 수 있습니다.

췌장 β 세포의 신경 조절에는 아드레날린 성 및 콜린성 조절이 포함된다. 스트레스 (정서적 및 / 또는 신체적 운동, 저산소증, 저체온증, 상해, 화상)는 교감 신경계의 활성을 증가시키고 α 활성화로 인슐린 분비를 억제합니다2-adrenoreceptors. 반면에, β의 자극2-adrenoreceptor는 분비를 증가시킵니다.

인슐린 분비는 또한 혈당의 농도에 민감한 시상 하부에 의해 제어되는 n.vagus에 의해 제어됩니다.

목표

인슐린 표적 기관에는 수용체가있는 모든 조직이 포함됩니다. 인슐린 수용체는 신경 세포를 제외한 거의 모든 세포에서 발견되지만 다른 양으로 존재합니다. 신경 세포에는 인슐린 수용체가 없습니다. 그것은 단순히 혈액 뇌 장벽을 관통하지 않습니다.

인슐린 수용체는 두 개의 이합체 (dimer)로 구성된 당 단백질로, 각각은 α- 및 β- 서브 유닛으로 구성되며,2. 두 subunits은 19 번 염색체의 한 유전자에 의해 암호화되어 단일 전구체의 부분 단백 분해의 결과로 형성됩니다. 수용체의 반감기는 7-12 시간입니다.

인슐린이 수용체에 결합하면 수용체의 형태가 변화하고 서로 결합하여 미세 응집체를 형성합니다.

인슐린과 수용체의 결합은 인산화 반응의 효소 적 연쇄 반응을 일으킨다. 첫째, 수용체 자체의 세포 내 도메인에자가 인산화 된 티로신 잔기. 이것은 수용체를 활성화시키고 인슐린 수용체 기질 (SIR, 또는 더 자주 영어 인슐린 수용체 기질의 IRS)이라 불리는 특정 단백질상의 세린 잔기의 인산화로 이어진다. 해당 IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4의 네 가지 유형이 있습니다. 또한 인슐린 수용체 기질은 IRS 아미노산 서열과 다른 Grb-1 및 Shc 단백질을 포함한다.

인슐린 효과를 실현하기위한 두 가지 메커니즘

추가 이벤트는 다음 두 영역으로 나뉩니다.

1. phosphoinositol-3-kinase의 활성화와 관련된 과정은 주로 단백질, 탄수화물 및 지질의 신진 대사 반응 (인슐린의 빠른 효과와 빠른 효과)을 조절합니다. 여기에는 포도당 전달체의 활성 및 포도당 흡수를 조절하는 과정도 포함됩니다.

2. MAP kinase 효소의 활성과 관련된 반응 - 일반적으로 염색질 활동을 제어합니다 (인슐린의 느리고 매우 느린 영향).

그러나 이러한 세분은 조건부입니다. 왜냐하면 두 캐스케이드 경로의 활성화에 민감한 효소가 세포에 존재하기 때문입니다.

포스파티딜 이노시톨 -3- 키나아제의 활성과 관련된 반응

활성화 후, IRS 단백질 및 다수의 보조 단백질은 조절 성 p85 (이름은 MM 단백질 85 kDa에서 유래 함) 및 막의 촉매 성 p110 서브 유닛을 함유하는 이종이 량체 효소 포스 포이 노시 톨 -3- 키나아제의 고정화에 기여한다. 이 키나제는 포스파티딜 이노시톨 -3,4- 디 포스페이트 (phosphatidyl-3,4-diphosphate)에 대한 3 번 위치에서 막 포스파티딜 이노시톨 포스페이트를 인산화시킨다 (PIP2) 및 포스파티딜 이노시톨 -3,4,5- 트리 포스페이트 (PIP3). 핏줄로 여겨진다.3 인슐린 작용에 따라 다른 요소에 대한 막 앵커 역할을 할 수 있습니다.

phosphatidylinositol-3-kinase가 phosphatidylinositol-4,5-diphosphate에 미치는 영향

이 phospholipids의 형성 후에, 단백질 키니 아제 PDK1 (3- phosphoinositide 의존하는 단백질 키니 아제 -1)는, DNA 단백질 키니 아제 (DNA-PK, 영국 DNA 의존하는 단백질 키니 아제, DNA-PK)와 함께, 두번 인산염 단백질 kinase B AKT1, 영어 RAC - 알파 세린 / 트레오닌 - 단백질 키나아제), PIP를 통해 막에 부착3.

인산화는 단백질 키나아제 B (AKT1)를 활성화 시키며, 세포막을 떠나 세포질과 세포 핵으로 이동하여 수많은 세포질 반응을 제공하는 수많은 표적 단백질 (100 개 이상의 조각)을 인산화시킨다.

인슐린 작용의 포스 포이 노시 톨 3- 키나아제 메카니즘
  • 특히, 세포막으로의 글루코스 전달체 GluT-4의 이동 및 근육 세포 및 지방 세포에 의한 글루코스의 흡수를 유도하는 것은 단백질 키나아제 B (AKT1)의 작용이다.
  • 또한, 예를 들어, 활성 단백질 키나아제 B (AKT1)는 cAMP를 AMP로 가수 분해하여 포스 포 디에스 테라 제 (PDE)를 인산화시키고 활성화시켜 결과적으로 표적 세포에서 cAMP의 농도가 감소한다. 지방 세포에서 인슐린의 결과로 cAMP의 참여로 글리코겐 TAG- 리파아제와 포스 포 릴라 제를 자극하는 단백질 키나아제 A가 활성화되기 때문에 지방 분해가 억제되고 간에서 글리코겐 분해가 중지됩니다.
Phosphodiesterase 활성화 반응
  • 다른 예는 글리코겐 신타 제 키나아제에 대한 단백질 키나아제 B (AKT)의 작용이다. 이 키나아제의 인산화는이를 비활성화시킵니다. 결과적으로 글리코겐 합성 효소에 작용하여 인산화시키고 불 활성화시킬 수 없다. 따라서, 인슐린의 효과는 활성 형태의 글리코겐 합성 효소의 유지 및 글리코겐의 합성을 유도한다.

MAP 키나아제 경로의 활성화와 관련된 반응

이 경로의 맨 처음에는 활성화 된 (자가 인산화 된) 인슐린 수용체에 결합하는 다른 인슐린 수용체 기질, 즉 Shc 단백질 (Src (형질 전환 단백질 1을 포함하는 상 동성 2 도메인))이 작용합니다. 다음으로, Shc 단백질은 Grb 단백질 (성장 인자 수용체 결합 단백질)과 상호 작용하고이를 수용체에 결합시킨다.

또한 막에 GDP와 관련된 평온한 상태 인 단백질 Ras가 끊임없이 존재합니다. Ras 단백질 근처에는 GEF (GTF 교환 인자)와 SOS (sevenless의 아들) 및 단백질 GAP (GTPase 활성화 인자)가 있습니다.

Shc-Grb 단백질 복합체의 형성은 GEF-SOS-GAP 그룹을 활성화시키고 Ras-1 단백질 키나아제로의 신호 전달 (Ras-GTP 복합체) 및 신호 전달을 일으키는 Ras 단백질의 GTP에 의한 GDP의 대체로 이어진다.

단백질 키나아제 Raf-1을 활성화 시키면 세포막에 부착하여 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 추가 키나아제를 인산화시키고 인슐린 수용체와 동시에 상호 작용합니다.

다음으로, MAPK-MAPK-K는 활성화 된 MAPK-K를 활성화 시키며 MAPK (MAPK-K)는 효소 MAPK (MAP kinase, MAPK / ERK kinase)를 인산화시킨다. ERK, 영어 세포 외 신호 조절 키나아제).

MAPK 키나아제를 직접적으로 또는 추가의 키나아제를 통해 활성화시킨 후, 세포질 단백질을 인산화시켜 그들의 활성을 변화시킨다 :

  • 포스 포 리파아제 A2의 활성화는 인지질에서 아라키돈 산 (arraididic acid)을 제거하여 에이코 사 노이드 (eicosanoid)
  • 리보솜 키나아제의 활성화는 단백질 번역을 유발하고,
  • 단백질 포스파타제의 활성화는 많은 효소의 탈 인산화를 유도한다.

2. 매우 큰 효과는 인슐린 신호를 핵으로 전달하는 것입니다. MAP 키나아제는 독립적으로 인산화하여 다수의 전사 인자를 활성화시켜 분열, 분화 및 기타 세포 반응에 중요한 특정 유전자의 판독을 보장합니다.

인슐린 효과를위한 MAP 의존 경로

이 메커니즘과 관련된 단백질 중 하나는 전사 인자 CREB (eng. CAMP 응답 요소 결합 단백질)입니다. 비활성 상태에서, 인자는 탈 인산화되고 전사에 영향을 미치지 않는다. 시그널을 활성화시키는 작용을하는이 인자는 특정 CRE-DNA 서열 (eng. CAMP- 반응 요소)에 결합하여 DNA와 그 구현에서 정보의 독서를 강화하거나 약화시킨다. MAP- 키나아제 경로 이외에도이 인자는 단백질 키나아제 A 및 칼슘 - 칼 모둘린과 관련된 신호 전달 경로에 민감합니다.

인슐린 효과의 속도

인슐린의 생물학적 효과는 발달 속도로 나뉩니다 :

매우 빠른 효과 (초)

이러한 효과는 막 횡단 수송의 변화와 관련되어있다.

Na + 이온의 방출과 K + 이온의 세포로의 유입을 유발하는 Na + / K + -ATPase의 활성화는 인슐린에 민감한 세포 (간세포 제외)의 막의 과분극을 유도합니다.

2. 많은 세포의 세포질 막에있는 Na + / H + 교환기의 활성화와 Na + 이온 대신에 H + 이온 세포에서의 배출. 이 효과는 제 2 형 당뇨병에서 고혈압의 병인 발생에 중요합니다.

3. 멤브레인 칼슘 2 + -ATPases의 억제는 세포의 cytosol에 칼슘 2 + 이온의 지연을 초래합니다.

4. 포도당 전달체 GluT - 4의 myocytes과 adipocytes의 멤브레인을 종료하고 세포로 포도당 전송의 볼륨 20 ~ 50 배 증가.

빠른 효과 (분)

급속한 영향은 대사 효소 및 조절 단백질의 인산화 및 탈 인산화 속도의 변화입니다. 결과적으로 활동이 증가합니다.

  • 글리코겐 합성 효소 (글리코겐 저장),
  • 글루코 키나아제, 포스 포프룩토오스 키나아제 및 피루 베이트 키나아제 (해당 작용)
  • 피루 베이트 탈수소 효소 (acetyl-SkoA를 얻음),
  • HMG-Sco 환원 효소 (콜레스테롤 합성),
  • acetyl-SCA-carboxylase (지방산 합성),
  • 글루코오스 -6- 인산 탈수소 효소 (오탄당 인산염 경로),
  • phosphodiesterase (호르몬 아드레날린, 글루카곤 등 동원 효과의 중단).

느린 효과 (몇 시간에서 몇 시간)

느린 효과는 세포의 신진 대사, 성장 및 분열을 담당하는 단백질 유전자의 전사 속도의 변화입니다. 예를 들면 다음과 같습니다.

1. 효소 합성 유도

  • 글루코 키나제 및 피루 베이트 키나아제 (해당 과정),
  • ATP- 시트 ​​레이트 리아제, 아세틸 -SSC- 카르복시 제, 지방산 합성 효소, 세포질 말산 탈수소 효소 (지방산의 합성),
  • 글루코오스 -6- 인산 탈수소 효소 (오탄당 인산염 경로),

2. PEP carboxykinase (gluconeogenesis)에 대한 mRNA 합성 억제.

3. 번역 과정을 지원하는 S6 리보솜 단백질의 혈청 인산화를 증가시킵니다.

매우 느린 효과 (시간제)

매우 느린 효과는 세포 분열 및 세포 재생을 실현합니다. 예를 들어, 이러한 효과에는

1. 성장 호르몬에 따라 somatomedin의 합성 간을 증가시킵니다.

2. somatomedin과의 상승 작용으로 세포 성장과 증식을 증가시킵니다.

3. 세포주기의 G1 단계에서 S 단계로의 세포의 전이.

병리학

하이 기능

인슐린 의존성 및 비 인슐린 의존성 당뇨병. 진료소에서 이러한 병리를 진단하려면 스트레스 검사와 인슐린과 C 펩타이드의 농도 측정을 적극적으로 사용하십시오.

정상 및 당뇨 2 형에서 인슐린 분비 조절 : 인크 레틴의 역할

기사 정보

저자 : Ametov A.S. (FGBOU DPO RMANPO 러시아 모스크바 보건부 예산 국 보건 기관 "Z.A. Bashlyaeva 아동 임상 병원", 모스크바 DZ)

인용문 : Ametov A.S. 정상 및 당뇨병 2 형에서 인슐린 분비의 조절 : 인크 레틴 (incretins)의 역할 // BC. 2006. №26. 1867 년

제 2 형 당뇨병은 선천적 요인과 후천적 요인의 복합적 결과로 발생하는 이질적인 질병입니다. Ralph De Fronzo 교수에 따르면 제 2 형 당뇨병의 병태 생리는 동시에 발생하는 두 가지 과정의 절정을 나타냅니다. 한편으로는 인슐린 저항성, 다른 한편에서는 인슐린 저항성을 극복하기위한 부적절한 b-cell 기능이 있습니다. 이와 관련하여, 정상 및 병리학 적 상태에서 b 세포의 기능에 대한 연구는 연구원의 조사하에 이루어진다.

일반적으로 b 세포는 간이나 말초 조직의 수준에서 인슐린 민감성의 감소에 빠르게 적응하여 인슐린 분비를 증가시키고 공복시 고혈당을 예방합니다. 제 2 형 당뇨병에서는 인슐린 저항성을 극복하는 데 필요한 인슐린의 생성 및 분비 측면에서 불충분 한 b 세포 기능의 경우 공복시 고혈당증이 발생합니다. 의심 할 여지없이이 요인들은 서로 밀접한 관련이 있습니다. 비록 방해받은 인슐린 분비없이 고혈당증이 발병 할 수 없으므로 b 세포와 그 기능이이 문제의 핵심입니다.
25 년 전만해도 내당능 장애 또는 2 형 당뇨병 환자의 경우 인슐린 분비 동역학의 침해와 식품 부하에 대한 인슐린 반응의 감소가 있음이 설득력있게 나타났습니다.
정상 및 2 형 당뇨병에서의 인슐린 분비 문제를 고려할 때, 건강한 개체에서는 인슐린 분비에 외인성 자극이없는 경우에도 일정한 기초 인슐린 분비가 존재한다는 점에 유의해야합니다. 그리고 혈장 글루코스 수준이 밤새 빠르면 (4.4-5.5 mmol / l) 낮은 경우에도 기초 인슐린 분비는 여전히 인체에서 유지됩니다.
식후에 포도당은 음식으로 흡수 된 탄수화물로부터 직접 혈액 순환에 들어가고 주로 인슐린 매개 글루코스 흡수 (HGI)의 다중 증가를 통해 골격근으로 분포하는 것으로 알려져 있습니다. 그리고 제 2 형 당뇨병 환자는 HGI를 급속히 증가시키는 능력이 제한되어 있기 때문에 식후 혈당이 크게 증가 할 것입니다.
식후 고혈당은 공복시 고혈당의 발생 및 출현 전과 당뇨병의 임상 적 증상이 나타나기 전에 수년 동안 개발되어 존재할 수 있음을 강조해야한다.
글루코스 저장의 조직은 근육 조직에 주로 기인하는데, 부분적으로는이 조직이 포도당을 빠르게 그리고 다량으로 흡수하여 생리적 조건 하에서 식후 고혈당의 발병을 예방하기 때문입니다. 더욱이, 식후 혈당 수준의 변동은 총 일일 고혈당의 중요한 구성 요소입니다.
이제는 b- 세포가 인체에서 상당히 좁은 범위의 포도당 수준을 유지하는 데 심각하게 책임이 있다는 사실이 설득력있게 입증되었습니다. P.D.에 따르면 Home (2000)에 따르면, 보통 청소년과 중년층의 포도당 수치는 하루 아침에 절대적으로 안정하며 아침 식사 직전에 4.3 mmol / l입니다. 아침 식사 후 포도당 농도가 상승하여 30 분 동안 7.0 mmol / l에 도달 한 후 거의 같은 시간 동안 5.5 mmol / l에 도달한다.
제 2 형 당뇨병 환자의 경우 음식물 섭취에 대한 인슐린 분비의 증가가 느려지고 약해집니다. 일부 환자에서는 음식 섭취에 대한 인슐린 반응이 전혀 없습니다.
연구의 특별한 장소는 정상 및 병리학 적 상태에서 인슐린의 2 상 분비에 관한 정보에 의해 차지됩니다.
인슐린 분비는 2 분의 1 방식으로 발생하는데, 날카로운 봉우리의 존재가 특징이며, 평균 10 분 (1 단계) 지속되고이어서 인슐린 분비가 점진적으로 증가합니다 (2 단계).
이 두 단계가 실제로 두 개의 서로 다른 섬 내 인슐린 풀을 대표한다는 견해가 있습니다. 첫 번째 풀 또는 즉각적인 응답 풀은 insula의 intra-insular 콘텐츠의 약 5-10 %를 정량적으로 사용합니다. 우리는 b 세포 막에 가능한 한 가까운 인슐린 과립에 대해 이야기하고 있으며,이 빠른 분비물 풀은 인슐린 분비의 초기 단계를 제공한다고 믿어집니다.
인슐린 함유 과립의 아데노신 트리 포스페이트 의존성 동원을 필요로하는 제 2 풀 (즉, 인슐린 수용액 풀 또는 점차적으로 첫 번째 풀로 이동하고 엑소 사이토 시스가 뒤 따르는)은 실제로 b- 세포에 함유 된 인슐린 보유 물의 90-95 %를 차지한다. 이 시간 단위.
인슐린 분비의 두 단계가 정상 포도당 항상성 유지에 중요하다는 것은 의심의 여지가 없습니다. 그러나, 현재, 인슐린 분비의 첫 번째 단계에 더 많은주의가 기울여진다. 이것이 음식이나 포도당 섭취 후 처음 30 분 동안 인슐린의 "초기"방출에서 주요 결정 인자라고 가정합니다.
포도당 자극에 대한 췌장 b 세포의 인슐린 분비 반응은 글루코스의 정맥 투여 직후에 나타나는 첫 번째 단계의 발달이다. 그 다음 인슐린 분비가 가장 낮은 값으로 감소한 다음 장기간의 반응이 발달하게됩니다. 인슐린 분비의 첫 번째 단계는 칼슘의 농도를 증가시키는 KATF 의존성 (트리거) 채널의 활성화로 인해 발달되며, 예상 한 바와 같이 과립을 "방출 준비 (ready-to-release)"풀에서 방출합니다. 이것으로부터 두 번째 단계는 배설을위한 과립의 제조를 필요로하며, 아마도 전좌와 exocytosis 전에 채울 수있는 능력을 포함한다. 인슐린 분비의 두 번째 단계의 발달을 담당하는 메커니즘은 칼슘 농도와 KATF 의존성 채널과는 독립적으로 추가 신호의 필요성을 증가시키기 때문에 KATP 의존성 경로의 경로를 포함한다. 그러한 추가 신호의 기초가되는 메커니즘은 여전히 ​​알려져 있지 않습니다. 최근의 가설은 cytosolic long-chain acetyl-CoA, malate-pyruvate cycle의 증가, 미토콘드리아로부터의 글루타메이트의 "수출"및 ATP / ADP 비율의 증가를 제안한다.
인간의 경우, 각 b 세포는 약 10,000 개의 인슐린 과립을 포함하며, 그 중 단지 100 개만이 "방출 준비가되어있다".
글루코오스와 같은 하나의 분비 촉진제의 도움으로 분비물의 촉진은 과립의 움직임에 대한 여러 요인의 엄격한 협조 된 상호 작용에 따라 발생한다는 것이 명백하다 : 원형질 막에의 부착, 방출 (충전) 및 exocytosis를위한 준비. b 세포에서 인슐린 함유 과립의 총량은 단일 식사와 관련된 혈당 조절에 필요한 양을 상당히 초과합니다. 매우 작은 비율의 과립 만, 그에 따라 과립 내의 총 인슐린 함량이 글루코스 자극에 반응하여 분비되는 것이 특징이다 [Proks P. 외, 1996].
아미노산, 유리 지방산 및 호르몬과 같은 비 포도당 인슐린 분비 자극이 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 신경 조절은 또한 인슐린 분비 자극에 중요한 역할을합니다.
또한 많은 호르몬이 글루코스에 대한 인슐린 반응을 자극하거나 억제하거나 조절함으로써 b- 세포에 영향을 미친다는 것을 알아야한다.
최근 몇 년 동안 인슐린 분비 조절에서 인체의 포도당 항상성 조절에있어 위장관 호르몬의 역할에 대한 과학적이고 실질적인 관심이 많이 있습니다.
이와 관련하여 문헌에서 글루카곤 유사 펩티드 1 (GLP-1) 및 포도당 의존성 인슐린 분비 성 폴리펩티드 또는 위장 억제 펩티드 (HIP)와 같은 위장관 호르몬의 중요한 역할에 대한 증거가 있다는 것을 강조해야한다. 이 호르몬은 increkg라고 불리며, 췌장 b 세포에 의한 포도당 의존성 인슐린 분비를 증가시키는 작용은 인크 레틴 효과라고합니다. 그런데, "incretin 효과"는 1960 년에 처음 기술되었으며 음식 섭취에 반응하여 장의 K 및 L 세포에 의해 분비되는 펩타이드 호르몬에 기인합니다.
현재 가장 많이 연구되고있는 것은 GLP-1입니다.
GLP-1은 글루카곤 슈퍼 패밀리의 구성원 인 프로 글루칸 유전자의 번역 후 생성물로 글루카곤, 글루카곤 유사 펩타이드 1, 글루카곤 유사 펩타이드 2, 위장 억제 펩타이드 및 엑센 딘 -4와 같은 펩티드 호르몬을 포함한다. 우리의 기사는 GPP-1에 초점을 맞출 것입니다.
GLP-1은 소장의 내분비 L 세포에 의해 생성되며, 위장관 내분비 세포로부터의 분비 조절은 단백질 키나아제 A, 단백질 키나아제 C 및 칼슘을 비롯한 여러 세포 내 신호를 사용하여 수행됩니다. GLP-1의 분비는 신경 및 내분비 인자뿐만 아니라 영양소에 의해 조절된다는 수많은 실험 연구가 입증되었습니다. 인간의 혈장 혈장 GLP-1 농도는 5에서 10 pM이며 식사 후에는 50 pMol로 증가한다는 점에 유의해야합니다.
Kieffer T.Y 연구에서. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998)에 따르면 GLP-1은 혼합 식품 및 포도당, 지방산 및식이 섬유와 같은 특정 영양소의 섭취에 반응하여 분비되는 것으로 나타났습니다. 따라서 인간의 경구 포도당은 혈장에서 GLP - 1의 2 상 증가를 유발하는 반면 정맥 내 포도당 주입은 최소한의 영향을 미쳤다 [Hermann C., 1995]. GLP-1을 생성하는 대부분의 L 세포가 소장의 말단 부분에 위치한다는 사실 때문에 식사 후에 관찰되는 혈장 내 GLP-1 수준의 급격한 증가는 간접 자극 효과 때문일 수 있습니다. 이와 관련하여 Roberge J.N. (1993)은 근위부 말초 루프 (proximal-distal loop)의 존재에 대해 가정하였으며, 이는 근위부 장관으로부터 신경 및 내분비 효과를 통해 말초 L 세포로 영양분을 자극하는 신호를 전달한다.
실험 작업을 분석 할 때, ISU와 아세틸 콜린은 그러한 송신기의 후보가 될 수 있다고 제안되었다. 그러나 인간에서 HIP는 Nauck M.A.의 연구에서 설득력있게 보였던 GLP-1의 분비를 자극하지 않습니다. (1993). 문헌은 또한 가스트린 생산 펩타이드 [Hermann-Rinke C., 2000]와 n의 역할에 대해서도 논의한다. (Rocca A.S., 1999)에 대한 GLP-1의 원위 L 세포로부터의 빠른 방출을 제공하는데 중요한 역할을한다.
따라서 GLP - 1의 이원성 분비는 GLP - 1 (10-15 분)의 초기 방출을 자극하는 호르몬과 신경 요인의 통합으로 인해 발생할 수 있으며, L - 세포와 직접 영양소 접촉은 두 번째 단계 (30-60 분) GLP - 1 분비 [Kieffer TY, 1999].
이 문제는 덜 연구되었지만 GLP - 1의 분비에 의해 인슐린과 소마토스타틴 - 28 [Hansen L., 2000], galanine neuropeptide [Hermann - Rinke C., 2000]가 억제된다는 점도 주목해야한다.
순환하는 생물학적 활성 GLP-1의 반감기는 2 분 미만입니다. 플라즈마에서의 그러한 짧은 혈장 반감기는 효소 디펩 티딜 펩 티다 제 IV (DPP-IV)의 프로테아제 활성에 기인한다. DPP-IV는 췌장, 중추 신경계, GLP - 1 분비 부위와 매우 근접한 소장 내피의 혈관 네트워크를 포함하여 많은 조직과 기관에서 광범위하게 발현된다.
GLP - 1의 제거를위한 주요 경로는 사구체 여과 및 관상 신진 대사를 포함하는 메커니즘을 사용하여 신장을 통해 수행된다는 점에 유의해야한다 [Dearcor C.F., 1996]. 이와 관련하여, 양측 신장 절제술 후 또는 요독증 환자에서 혈장 내 면역 반응성 GLP-1 수치가 상승하는 데이터가 중요합니다.
GLP - 1의 다양한 생물학적 효과는 다양한 수준에서 나타납니다 (표 1).
GLP-1의 작용은 b- 세포로부터의 인슐린을 함유하는 분비 과립의 증가 된 엑소 사이토스에만 국한되는 것이 아니라, 표 1에 제시된 데이터로부터 GLP-1이 또한 췌장 알파 세포에 영향을 주어 글루카곤 분비를 억제한다는 것이 밝혀졌다 이는 차례로 식후 혈당 증가를 제한합니다.
GLP - 1은 PDX - 1과 같은 전사 인자에 영향을줌으로써 섬 세포 재생을 향상시킵니다. 이 GLP - 1의 성장 효과는 b 세포의 증가 요구 사항, 예를 들어 인슐린 저항성 조건에서 비만의 배경에 대한 독소의 적응에 역할을 할 수 있습니다. GLP-1은 비 인슐린 의존성 포도당 분포 및 개선 된 인슐린 감수성을 포함하는 추가의 췌장 효과를 갖는다 [M.A. Nauck et al., 1997].
특히 흥미로운 것은 GLP-1의 효과가 인슐린 분비의 폭발 (flash)과 같은 강력한 증폭에 의해 나타나는 데이터입니다. 그러나 GLP-1의 투여는 맥박이 많은 인슐린 분비의 빈도와 진폭에 영향을 미치지 않는다 [Porksen W., 1998].
또한, GLP-1이 b 세포의 포도당에 대한 감수성을 증가시키는 물질로서 작용한다는 증거가있다. 그래서 GLP-1은 미토콘드리아에서 ATP의 형성을 촉진 할 수 있습니다. 어쨌든, ATP에 민감한 칼륨 채널에 결합하여 이들을 폐쇄시킴으로써 막 탈분극 및 칼슘 이온의 세포 내 유입을 유발하는 설 포닐 유레 약물이 글루코스 의존성을 없앨 수 있다는 사실은 임상 적 중요성이 크다. 따라서, 일반적으로 인슐린 분비에 영향을 미치지 않는 글루코스 농도가 낮은 관류 용액에서 분리 된 랫트 췌장에 GLP-1을 투여하면 이전에 술 포닐 우레아 제제를 글루코오스에 주입 한 경우에 인슐린 분비를 유의하게 자극 할 수 있었다. GLP-1 수용체의 활성화 결과로 형성된 cAMP는 또한 엑소 사이토 시스의 과정에 직접적으로 영향을 미칠 수 있으며, 연구진에 따르면이 과정은 총 분비 인슐린 반응의 70 %에 이른다. GLP-1이 정상 또는 정상 공복시 혈당에 상응하는 혈중 글루코스 농도에 의존하는 임상 적으로 중요한 결과는 물론 GLP-1이 심각한 저혈당 발병을 일으킬 수 없다는 것입니다 (설 포닐 유레아와 동시에 사용하는 경우는 제외).
최근 GLP-1은 b 세포의 세포 사멸을 억제하는 것으로 나타났다. 정상적인 b 세포 수는 세포 사멸 및 증식 과정의 평형에 의해 뒷받침되기 때문에이 데이터는 큰 관심의 대상이며 GLP-1이 b 세포의 세포 사멸 증가와 관련된 병리학 적 증상에 효과적 일 수 있다는 가능성을 열어 준다. 이 모든 것은 GLP-1이 제 2 형 당뇨병 환자와 기능 세포 수가 부족한 환자에서 신생 b 세포 (신생 혈관)의 형성을 자극 할 수 있음을 시사합니다 (비록이 과정이 인간에서 어떻게 표현되는지는 명확하지 않지만).
특히 흥미로운 것은 제 2 형 당뇨병에서 HIP와 GLP-1의 분비에 관한 연구에 관한 자료입니다.
예를 들어 Toft - Nielsen 연구에서 제 2 형 당뇨병 환자의 공복시 HIP 수치는 정상 수치에 가깝습니다. 동시에, 제 2 형 당뇨병 환자에서 GLP-1의 분비를 연구 한 이들 저자는이 질환에서이에 토그 르몬의 중대한 장애를 밝혀 냈습니다.
동일한 포도당 농도의 조건에서 구강 및 정맥 포도당 부하에 대한 반응으로 인슐린 분비를 비교할 때, 건강한 개인의 경구 투여에 대한 과량의 인슐린 분비가 2 형 당뇨병 환자보다 유의하게 높다는 것이 밝혀졌다 [Nauck, 1986].
제 2 형 당뇨병에서의 인크 레틴 효과의 침해에 대해 말하자면,이 질환으로 인슐린 자극 작용을 일반적으로 유지하면서 GLP-1의 분비가 20-30 % 감소한다는 것을 강조하는 것이 중요합니다. 동시에 당뇨병에서 HIP의 분비는 변화하지 않지만 췌장의 b 세포에 대한 자극 효과가 감소한다는 것이 강조되어야한다.
대부분의 연구자들은 GLP-1의 분비 위반이 분명히 제 2 형 당뇨병의 결과라는 결론을 내렸지 만, 이러한 장애의 원인은 확실하게 밝혀지지 않았습니다.
결론적으로 지난 10 년 동안 기본 및 임상 연구 덕분에 인크 레틴 효과의 사용을 바탕으로 제 2 형 당뇨병 치료에있어 새롭고 유망한 추세가 개발되었다고 말할 수 있습니다. 따라서 GLP-1의 특성과 치료 가능성이 연구되어 왔으며 오늘날 치료 효과에 대해서는 의문의 여지가 없습니다. 이와 관련하여 근본적으로 중요한 것은 인슐린 분비의 글루코즈 의존성 자극과 글루카곤 분비의 억제입니다. 동시에, 췌장 b 세포의 세포 사멸을 억제하고 재생을 향상시킴으로써 제 2 형 당뇨병에서 인슐린 분비 결핍의 발병으로 b 세포의 기능적 감소가 점차 감소하는 것을 막을 수 있다는 희망을 갖게된다.
Eli Lilly와 Amilin Pharmaceuticals가 공동으로 수행 한 수년간의 임상 연구의 결과는 GLP-1의 외인성 기능 유사체 인 엑 세네 티드 (Extenatide)와 인크 레틴 모방 체의 부류의 최초 대표자의 개발이었다. 엑 세네 티드는 혈당 조절을 개선하기 위해 메트포민, 설 포닐 유레아 (sulfonylurea) 유도체 또는 메트포르민 (metformin)과 설 포닐 유레아 (sulfonylurea) 유도체의 조합 물인 제 2 형 당뇨병에 대해 표시된다. 임상 사용 (GLP-1과 반대)을 가능하게하는 Exenatide의 부인할 수없는 이점은 2.4 시간의 긴 반감기 (GLP-1의 경우 1-2 분)입니다. 엑 세네 티드 아미노산 서열은 부분적으로 인간 GLP-1 서열에 상응하며, 결과적으로 인간의 GLP-1 수용체에 결합하고 활성화시켜 순환 AMP 및 / 또는 다른 세포 내 신호 전달 경로를 갖는 췌장 b 세포로부터의 포도당 의존성 합성 및 인슐린 분비를 증가시킨다. 동시에 Exenatide는 포도당 농도가 상승한 상태에서 b- 세포에서 인슐린 분비를 자극하여 정상 혈당시 인슐린 방출에 최소한의 영향을 주므로 저혈당 위험이 낮습니다. 엑 세네 티드의 임명시 탄수화물 대사의 정상화는 인슐린 합성의 글루코오스 의존적 인 자극뿐만 아니라, 글루카곤 수준의 부적절한 억제, 식욕 감소, 위장 분비의 억제 및 b- 세포 질량의 증가와 같은 중요한 효과의 구현을 통해 달성된다. 한편으로는 신생 (neogenesis), 그리고 다른 한편으로는 세포 사멸 (apoptosis)을 억제한다. 위의 모든 것들이 우리에게 당뇨병 치료에 사용되는 일련의 약에서 인크 레틴이 올바른 위치를 찾을 것이라는 확신을줍니다.

2006 년 9 월, 유명한 내분비학자인 Alexander Sergeevich Ametov는 박사 학위를 취득했습니다.

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