인슐린 생산 기술

예방

인슐린은 인체 자체, 특히 췌장에서 생산되는 호르몬 중 하나입니다. 이 물질의 분비를 위반하면 당뇨병과 같은 심각한 질병이 생깁니다. 가축 췌장에서 분리 된 합성 호르몬을 이용한 치료. 그러나 아주 일반적인 세균 인 Escherichia coli 나 yeast fungus의 도움으로 인슐린을 생산하는 기술은 오랫동안 사용되어 왔습니다. 이 방법을 사용하면 사람과 약간 다른 외래 단백질에 의한 알레르기 반응을 피할 수 있습니다.

기술적 인 계획

인슐린 생산 기술에는 생명 공학 제품 생산의 모든 주요 단계가 포함됩니다. 그 결과 결정 성 최종 생성물이 생성되며,이 정제는 심각한 당뇨병 유형 Ⅰ 및 Ⅱ의 치료에 사용되는 주사 용액을 제조하는 데 사용됩니다. 몸에있는이 호르몬의 주요 효과는 혈액에 포함 된 포도당 수준의 감소로 나타납니다.

인슐린 생산 단계는 다음과 같습니다 :

예비. 그것은 물과 공기의 준비와 정화, 산업 시설의 청소와 장비의 살균, 인원 검사, 손 처리, 살균 신발과 의류의 발행과 같은 작업을 수행합니다. 또한 예비 단계에서 단백질이 조립되는 분자 사슬의 주요 화학 합성이 이루어진다. 사슬 A는 21 개의 아미노산 잔기를 함유하고 사슬 B는 30 개의 아미노산을 함유한다.
영양 용액 및 세포 배양 준비. 살아있는 세포가 필요한 화합물을 생산하게하려면, 해당 유전자가 도입된다. 이를 위해 플라스미드는 특수한 효소 인 restrictases에 의해 절단되고 필요한 화합물의 합성을 코딩하는 유전자가 그 안에 봉합되어 있습니다. 그런 다음, microinjection 방법을 사용하여, 수정 된 플라스미드가 세포로 돌아갑니다.
세포 현탁액의 배양. 유전자 변형 세포는 성장과 번식 및 멸균에 필요한 모든 성분을 함유 한 영양 용액에 놓입니다. 배양은 예비 정제 된 공기가 공급되는 특수 생물 반응기에서 이루어집니다. 주기적으로 특정 양의 영양 용액을 반응기에 첨가하고 동시에 동일한 부피의 세포 현탁액을 회수한다.
문화 배분. 유체와 세포 배양의 분리는 특별한 퇴적물에서의 침전 (침강)에 의해 수행되고, 여과는 세포의 완전성을 보존하게합니다.
물질의 크로마토 그래피 정제 이는 다양한 방법, 특히 정면, 음이온 교환 및 겔 침투 크로마토 그래피를 사용하여 적절한 장비에서 수행됩니다.
단백질 분자를 얻는 중입니다. 실제 생명 공학 단계에서, 생산되지 않은 인슐린 분자의 합성이 일어난다. 그리고 그 사슬의 두 구성 요소. 그들은 얻은 사슬의 산화와 접힘 후 스티치되어 이황화 교량을 형성합니다.
특수 오븐에서 동결 건조한 후 생성 된 결정 성 제제는 표준 준수, 포장, 라벨 부착 및 소비자에게 선적되었는지 검사합니다.

우리 회사는 유리한 조건으로 인슐린 생산의 모든 기술이 완벽하게 준수되는 기성품 생산 라인을 제공합니다. 정확한 계산, 기술 및 정보 지원, 포괄적 인 프로그램의 프레임 워크에서의 인력 교육 덕분에 회사는 수익을 올릴 수 있으며 제품은 수요가있을 것입니다.

인슐린의 종류와 생산 방법

1. 인슐린의 종류

2. 인슐린 주사하기

Insulin (라틴어 Insula 섬에서 유래)은 랑게르한스 섬의 췌장 섬 베타 세포에서 형성되는 펩타이드 호르몬입니다. 그것은 거의 모든 조직에서 신진 대사에 다각적 인 영향을 미칩니다.

인슐린의 주요 기능은 포도당 분자에 대한 세포막의 투과성을 보장하는 것입니다. 단순화 된 형태로, 우리는 탄수화물뿐만 아니라 어떤 영양소도 궁극적으로 다른 탄소 함유 분자를 합성하는 데 사용되는 포도당으로 분리되며 세포질 발전소의 유일한 유형 인 미토콘드리아라고 말할 수 있습니다. 인슐린이 없으면 세포막의 포도당 투과성이 20 배 떨어지고 세포는 기아로 죽고 혈액에 용해 된 과량의 설탕이 몸을 독살시킵니다.

베타 세포 파괴로 인한 인슐린 분비 장애 - 절대 인슐린 결핍 -은 제 1 형 당뇨병의 발병 기전의 핵심 요소입니다. 조직과 관련된 인슐린 결핍에 대한 인슐린 효과의 위반은 제 2 형 당뇨병의 발병에서 중요한 위치를 차지합니다.

인슐린 발견의 역사는 러시아 의사 인 I.M의 이름과 관련되어 있습니다. Sobolev (19 세기 후반), 사람의 혈액에서 설탕 수치가 췌장의 특별한 호르몬에 의해 조절된다는 것을 증명했습니다.

1922 년에 동물의 췌장으로부터 격리 된 인슐린은 10 세의 당뇨병 소년에게 처음 소개되었습니다. 결과는 모든 기대치를 초과했으며, 1 년 후 미국 회사 인 Eli Lilly는 첫 번째 동물성 인슐린 제제를 발표했습니다.

다음 몇 년 안에 인슐린의 첫 번째 산업용 배치를받은 후 거대한 분리 및 정제 방법이 적용되었습니다. 그 결과, 제 1 형 당뇨병 환자에게 호르몬이 제공되었습니다.

1935 년 덴마크의 연구원 인 Hagedorn은 장기간 약물 치료를 제안하여 신체의 인슐린 작용을 최적화했습니다.

최초의 인슐린 결정은 1952 년에 얻어졌으며, 1954 년에 영어 생화학자인 G.Senger가 인슐린의 구조를 해독했습니다. 다른 호르몬 물질 및 인슐린 분해 생성물로부터 호르몬을 정제하는 방법의 개발은 일 성분 인슐린이라 불리는 균질 인슐린을 얻을 수있게했다.

70 년대 초반에 gg. 소련의 과학자 A. Yudaev와 S. Shvachkin은 인슐린의 화학적 합성을 제안했지만,이 합성의 산업적 규모로의 이행은 비싸고 이익이 없었다.

앞으로는 인슐린 정화 정도가 점차 개선되어 인슐린 알레르기, 신장 기능 장애, 시력 장애 및 면역 인슐린 저항으로 인한 문제를 줄였습니다. 가장 효과적인 호르몬은 당뇨병에서 동종 인슐린, 즉 인슐린 인 대체 요법에 필요했습니다.

80 년대에는 분자 생물학의 진보로 인해 대장균을 사용하여 인슐린 체인을 합성 할 수 있었고 생물학적 활성 호르몬 분자로 연결되었으며 인스 트린은 러시아 과학 아카데미의 생물 유기 화학 연구소에서 E.coli 유전자 조작 균주를 사용하여 얻어졌습니다.

친 화성 크로마토 그래피의 사용은 인슐린보다 더 높은 분자량을 갖는 제제에서 오염 단백질의 함량을 상당히 감소시켰다. 이러한 단백질은 프로 인슐린 및 부분적으로 절단 된 프로 인슐린을 포함하며, 이는 항 인슐린 항체의 생산을 유도 할 수있다.

치료 초기부터 인슐린을 사용하면 알레르기 반응을 최소화 할 수 있습니다. 인간 인슐린은 약물의 형태에 관계없이 더 빨리 흡수되며 동물 인슐린보다 더 짧은 작용 시간을 갖습니다. 인슐린은 돼지 고기보다 면역원이 적습니다. 특히 소와 돼지 인슐린이 혼합되어 있습니다.

1. 인슐린의 종류

인슐린 제제는 정제 정도가 다릅니다. 영수증 원본 (소, 돼지, 인간); 인슐린 용액에 첨가 된 물질 (그 작용, 세균 장염 등을 길게한다); 농도; pH 값; ICD와 SDI의 혼합 가능성.

인슐린 준비는 출처에 따라 다릅니다. 돼지와 소 인슐린은 아미노산 구성에서 인간과 다릅니다 : 3 개의 아미노산에 소가 있고 1 개의 돼지가 있습니다. 소 인슐린 치료에서 불리한 반응이 돼지 또는 인슐린 치료보다 훨씬 더 자주 발생한다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 이러한 반응은 면역 학적 인슐린 저항성, 인슐린 알레르기, 지방 이상증 (주사 부위의 피하 지방의 변화)으로 나타납니다.

소 인슐린의 명백한 단점에도 불구하고, 그것은 여전히 세계적으로 널리 사용되고 있습니다. 그러나 면역 학적으로 소 인슐린의 단점은 명백합니다. 새로 진단 된 당뇨병 환자, 임산부 또는 단기간 인슐린 요법 (예 : 수술 전) 환자에게는 처방을 권장하지 않습니다. 소 인슐린의 부정적 특성은 돼지와 혼합하여 사용하면 보존되기 때문에 혼합 된 (돼지 + 소) 인슐린도 이러한 범주의 환자 치료에 사용되어서는 안됩니다.

화학 구조를위한 인슐린 제제는 인간 인슐린과 완전히 동일합니다.

인간 인슐린을 얻는 생합성 방법의 주된 문제점은 사용 된 미생물과 그 대사 산물의 가장 작은 불순물로부터 최종 생성물을 완전히 정제하는 것이다. 품질 관리의 새로운 방법은 위 제조업체의 인간 생합성 인슐린에 유해한 불순물이 없음을 보증합니다. 따라서 정제 정도와 포도당 저하 효율은 가장 높은 요구 사항을 충족하며 거의 동일합니다. 원하지 않는 부작용은 불순물에 따라 인슐린이 없습니다.

현재 의료 관행에는 세 가지 유형의 인슐린이 사용됩니다.

- 효과의 신속한 발병으로 단거리;

- 평균 행동 지속 시간;

- 천천히 효과가 오래.

상업적인 인슐린 준비의 특성

단답형 인슐린 (ICD) - 규칙적인 인슐린은 중성 pH에서 용해되는 단기 작용의 결정 성 아연 인슐린입니다.이 효과는 피하 투여 후 15 분 이내에 나타나며 5-7 시간 지속됩니다.

첫 번째 연장 된 인슐린 (SDI)은 30 대 후반에 만들어 졌으므로 가능한 한 하루에 한 번만 ICD를 사용할 때보 다 환자가 주사를 덜 자주 할 수 있습니다. 작용 지속 시간을 늘리기 위해 다른 모든 인슐린 제제가 변형되고 중성 배지에 용해되면 현탁액이 형성됩니다. 프로타민 아연 인슐린과 NPH (중성 프로타민 Hagedorn) - NPH 인슐린 또는 아세테이트 완충액의 아연 농도가 다릅니다 - 인슐린 ultralente, tape, seventile.

중간 기간의 인슐린 제제는 평균 m의 단백질 인 프로타민을 함유하고 있습니다. 4400, 아르기닌이 풍부하고 무지개 송어에서 유래합니다. 복합체를 형성하기 위해서는 프로타민과 인슐린의 비율이 1:10이되어야합니다. 피하 투여 후 단백질 분해 효소는 프로타민을 파괴하여 인슐린을 흡수시킵니다.

NPH- 인슐린은 그것과 혼합 된 조절 인슐린의 약물 동력 학적 프로파일을 변화시키지 않습니다. NPH 인슐린은 인슐린 테이프보다 정기적 인 인슐린을 함유 한 치료 혼합물의 평균 작용 시간의 구성 요소로 사용하는 것이 좋습니다.

인산염 완충액에서 모든 인슐린은 쉽게 아연과 함께 결정을 형성하지만 소 인슐린 결정 만이 소수성이어서 충분히 느려지고 안정된 인슐린의 특성을 나타냅니다. 돼지 인슐린의 아연 결정은 더 빨리 분해되고, 효과는 더 일찍 나타납니다. 작용 시간은 더 짧습니다. 그러므로 돼지 인슐린 만 함유 한 약물 ultrente는 없습니다. 돼지 인슐린은 인슐린 현탁액, 인슐린 중성, 인슐린 이소프로판, 인슐린 아미노 퀴누 라이드라는 이름으로 생산됩니다.

인슐린 테이프는 70 %의 인슐린 ultralente (난 용성 결정질 아연 인슐린, 발병 지연 및 연장 작용을 갖는)의 반감기 (30 % 인슐린의 반고체 인 아 초성 인슐린 침전물과 아세테이트 완충액의 아연 이온과의 혼합물, 비교적 빠르게 소산 됨)의 혼합물입니다. 이 두 성분은 인슐린 테이프를 편리한 치료제로 만들어 상대적으로 빠른 흡수와 안정된 장기간의 작용을 제공합니다.

2. 인슐린 주사하기

인슐린은 4 가지 방법으로 생산 될 수 있습니다 :

1) 완전한 화학 합성;

2) 사람의 췌장에서 추출 (두 방법 모두 비효율적이어서 적합하지 않음 : 첫 번째 방법의 개발이 불충분하고 두 번째 방법으로 대량 생산을위한 원료가 부족함).

3) 돼지 인슐린 내의 아미노산 알라닌의 B- 사슬의 위치 30에서 효소 - 화학적 치환을 사용하는 반합성 방법에 의한 트레오닌;

4) 유전자 공학 기술을위한 생합성 방법. 마지막 두 가지 방법으로 고순도 인슐린을 얻을 수 있습니다.

현재 인간 인슐린은 돼지 인슐린을 합성 효소 적 방법으로 변형시키고 유전 공학적 방법으로 변형시키는 두 가지 방법으로 주로 얻어진다.

인슐린은 재조합 DNA 기술을 사용하여 상업적 목적으로 얻은 최초의 단백질이었다. 유 전적으로 조작 된 인간 인슐린을 얻는 데는 크게 두 가지 방법이 있습니다.

첫 번째 경우, 분리 된 (상이한 생산자 균주)은 분자의 접힘 (이황화물 다리의 형성)과 이성체의 분리에 이어 두 사슬 모두를 생성한다.

두 번째 방법은 전구체 (프로 인슐린) 형태로 준비한 후 트립신과 카르복시 펩티다아제 B를 효소 적으로 분해하여 호르몬 활성 형태로 절단하는 것입니다. 현재 가장 바람직한 것은 전구체로서 인슐린을 얻고, 디설파이드 브릿지 (체인의 분리 된 생산, 변성의 연속 사이클, 이소 형의 분리 및 재생성이 수행되는 경우)의 정확한 폐쇄를 보장하는 것이다.

두 방법 모두에서, 출발 성분 (A 및 B 쇄 또는 프로 인슐린)을 개별적으로 수득 할 수 있고, 하이브리드 단백질의 일부로서 개별적으로 수득 할 수있다. A- 및 B- 체인 또는 프로 인슐린 이외에, 하이브리드 단백질의 조성물 중에 존재할 수있다 :

- 세포 또는 배양 배지의 주변 세포 내 공간에서 하이브리드 단백질의 수송을 제공하는 단백질 담체;

- 하이브리드 단백질의 선택을 매우 용이하게한다.

동시에, 이들 성분 모두는 하이브리드 단백질의 조성물에 동시에 존재할 수있다. 또한, 하이브리드 단백질을 생성 할 때, 다차원 성의 원리가 사용될 수있다 (즉, 표적 폴리펩티드의 여러 카피가 하이브리드 단백질에 존재 함), 이는 표적 생성물의 수율을 현저하게 증가시킬 수있게한다.

영국에서는 두 인체 인슐린 체인이 대장균 (E.coli)을 이용하여 합성되었으며,이 콜리 콜은 생물학적 활성 호르몬 분자와 연결되었습니다. 단세포 유기체가 리보솜에 인슐린 분자를 합성하기 위해서는 필요한 프로그램, 즉 호르몬 유전자를 도입하는 것이 필요하다.

화학적으로 인슐린 또는 두 가지 유전자의 유전자 프로그래밍 생합성 전구체를 얻고 인슐린 체인 A와 B의 생합성을 따로 프로그래밍하십시오.

다음 단계는 실험실 조건에서 자란 대장균의 특수 균주 인 E. coli의 게놈에 인슐린 전구체 (또는 사슬 유전자를 별도로)에 대한 유전자를 포함시키는 것입니다. 이 작업은 유전 공학에 의해 수행됩니다.

플라스미드는 상응하는 제한 효소에 의해 대장균으로부터 분리된다. 합성 유전자를 플라스미드에 삽입한다 (β- 갈 락토시다 아제 대장균의 기능적으로 활성화 된 C- 말단 부위로 클로닝). 결과적으로, E.coli는 갈 락토시다 아제와 인슐린으로 구성된 단백질 사슬을 합성하는 능력을 얻습니다. 합성 된 폴리 펩타이드는 효소로부터 화학적으로 절단되어 정제됩니다. 박테리아에서는 박테리아 세포 당 약 100,000 개의 인슐린 분자가 합성됩니다.

대장균에 의해 생성 된 호르몬 물질의 성질은 단세포 생물의 게놈에 삽입되는 유전자에 의해 결정됩니다. 인슐린 전구체 유전자가 클로닝되면 박테리아는 인슐린 전구체를 합성 한 다음 제한 효소 처리를하여 C- 펩티드를 분리하여 예비 물질을 제거하여 생물학적으로 활성 인 인슐린을 생성한다.

정제 된 인슐린을 얻기 위해, 바이오 매스로부터 분리 된 하이브리드 단백질은 화학적 효소 적 변형 및 상응하는 크로마토 그래피 정제 (1 차, 겔 침투, 음이온 교환)를 거친다.

유전자 재조합 대장균 균주를 사용하여 RAS 연구소에서 재조합 인슐린을 얻었다. 프리 커서 인플루엔자를 함유 한 총 세포 단백질의 40 %의 양으로 발현 된 하이브리드 단백질은 성장한 바이오 매스에서 방출됩니다. 시험 관내에서 인슐린으로의 변환은 생체 내에서와 동일한 순서로 진행됩니다 - 선도적 인 폴리 펩타이드가 절단되고, 프리로 인슐린이 산화성 설 비트 분해 단계를 거쳐 인슐린으로 전환 된 다음 3 개의 디설파이드 결합이 환원 폐쇄되고 C- 펩타이드 결합이 효소 적으로 분리됩니다. 이온 교환, 겔 및 HPLC를 포함한 일련의 크로마토 그래피 정제 후 고순도 및 자연 활성 인 인슐린이 얻어집니다.

선형 프로 인슐린 및 그의 N- 말단에 부착 된 스타 필로 코커스 아우 레 우스 (Staphylococcus aureus) 단백질 단편 A로 이루어진, 융합 단백질을 발현하는 플라스미드 - 내장 뉴클레오타이드 서열을 갖는 균주를 사용할 수있다.

재조합 균주의 세포 포화 된 바이오 매스의 배양은 하이브리드 단백질의 생산 개시를 보장하며, 튜브 내에서 인슐린으로의 분리 및 순차적 변형이 일어난다.

다른 방법으로는 박테리아 발현 시스템에서 인간 프로 인슐린과 메티오닌 잔기를 통해 부착 된 폴리 히스티딘 꼬리로 구성된 융합 재조합 단백질이 밝혀진다. 이것은 봉입체로부터 Ni- 아가로 오스 컬럼상의 킬레이트 크로마토 그래피를 사용하여 분리되고 브롬화 시아 노로 소화된다.

분리 된 단백질은 S- 설 폰화된다. 음이온 교환기 및 RP (역상) HPLC (고성능 액체 크로마토 그래피)에서 이온 교환 크로마토 그래피로 정제 된 수득 된 프로 인슐린의 맵핑 및 질량 분광 분석은 천연 인간 프로 인슐린의 디설파이드 브릿지에 상응하는 디설파이드 브릿지의 존재를 나타낸다.

최근에는 유전 공학적 방법으로 재조합 인슐린을 생산하는 절차를 단순화하는데 많은 관심이 기울여지고있다. 예를 들어, 리신 잔기를 통해 프로 인슐린의 N- 말단에 부착 된 인터루킨 2의 리더 펩티드로 이루어진 융합 단백질을 수득 할 수있다. 단백질은 봉입체에서 효과적으로 발현되고 국지화된다. 분리 후, 단백질은 트립신으로 절단되어 인슐린 및 C- 펩티드를 생성한다.

생성 된 인슐린 및 C- 펩티드를 RP HPLC로 정제 하였다. 융합 구조를 만들 때, 표적 폴리펩티드에 대한 캐리어 단백질의 질량비는 매우 중요하다. C- 펩타이드는 SfiI 제한 부위를 갖는 아미노산 스페이서 및 트립신에 의한 단백질의 후속적인 절단을위한 스페이서의 시작 및 말단에 2 개의 아르기닌 잔기를 사용하여 헤드 테일 원리로 연결된다. HPLC 분열 생성물은 C- 펩타이드의 절단이 정량적임을 나타내며, 이로 인해 다 계 합성 유전자의 방법을 사용하여 산업 규모에서 표적 폴리 펩타이드를 얻을 수있다.

당뇨병은 절대 또는 상대적 인슐린 결핍으로 인한 만성 질환입니다. 그것은 고혈당증과 글루코스뇨를 포함한 탄수화물의 깊은 대사 장애뿐만 아니라 많은 유전 적 및 외적 요인의 결과로서의 다른 대사 장애를 특징으로합니다.

현재까지의 인슐린은 급진적 인 역할을하며, 대부분의 경우 당뇨병 환자의 삶과 장애를 유지하는 유일한 방법입니다. 1922-1923 년에 클리닉에 인슐린을 투여하기 전. 당뇨병 유형 1 환자는 가장 쇠약해진식이 요법을 사용 함에도 불구하고 질병 발병 1 년에서 2 년 동안 치명적인 결과를 기다렸다. 당뇨병 환자에게 인슐린을 사용한 평생 대체 요법이 필요합니다. 정기적 인 인슐린 도입에 대한 여러 가지 이유로 인한 종료는 합병증의 급속한 발전과 환자의 임박한 사망을 초래합니다.

현재 당뇨병은 유병률면에서 심혈 관계 및 종양학 질환으로 3 위를 차지하고 있습니다. 세계 보건기구 (World Health Organization)에 따르면 전세계 대부분 지역의 성인 인구 중 당뇨병 유병률은 2-5 %이며 15 년마다 거의 두 번씩 환자 수가 증가하는 경향이 있습니다. 의료 분야에서의 확실한 진보에도 불구하고 매년 인슐린 의존 환자의 수가 증가하고 있으며 현재 러시아에서만 2 백만 명에 이릅니다.

국내 인체 유전자 인슐린의 생성은 수백만 명의 당뇨병 환자의 생명을 구하기 위해 러시아에서 당뇨병 환자의 많은 문제를 해결할 수있는 새로운 가능성을 열어줍니다.

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인슐린 유 전적으로 변형 된 방법의 생산에 관한 규정

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주 교육 기관

고등 직업 교육

쿠르스크 주립 의과 대학

연방 보건 및 사회 개발국

제약 기술학과

rDNA 생명 공학을 이용하여 유 전적으로 변형 된 인슐린을 얻는 방법

5 학년 5 개 그룹

박사., 선임 교사 Maravina I.N.

섹션 I. 최종 제품의 특성 3

섹션 II. 원료 특성 5

섹션 III. 화학 생산 계획 6

섹션 IV. 생산 기술 체계 7

섹션 V. 생산 흐름도 및 사양

섹션 VI. 프로세스 명세서 10

섹션 VII. 분석 방법 14

섹션 VIII. 안전, 화재 안전,

산업 위생 16

섹션 IX. 생산 지침 목록 17

섹션 I. 최종 제품의 특성

건성 인슐린 바이오 매스

설명. 인슐린 용액은 결정 성 인슐린을 염산으로 산성화 한 물에 글리세롤과 0.25-0.30 %의 페놀 또는 트리 크레졸 용액을 첨가하여 희석하여 제조 한 투명한 무색 또는 약간 황색의 산성 액체 (pH 2.0-3.5)이다. 통조림으로.

Hypoglycemic 대리인, 단기 행동 인슐린. 세포 외막의 특정 수용체와 상호 작용하여 인슐린 수용체 복합체를 형성합니다. 지방 세포와 간세포 또는 직접 관통하는 근육 세포에서 cAMP 생합성의 활성화를 통해 인슐린 수용체 복합체는 세포 내 과정을 자극합니다. 주요 효소 (hexokinase, pyruvate kinase, glycogen synthetase 등)의 합성. 혈당의 감소는 세포 내 수송의 증가, 조직에 의한 흡수 및 흡수의 증가, 지방 생성의 촉진, 글리코겐 생성, 단백질 합성, 간에 의한 포도당 생성 속도의 감소 등에 기인한다. 인슐린 제제의 작용 기간은 주로 흡수 인자들 (용량, 방법 및 주사 부위로부터). 효과가 시작된 후 / 0.5 시간 후, 최대 효과 - 1-3 시간 후, 동작 지속 시간 - 8 시간.

제 1 형 당뇨병 (인슐린 의존형). 제 2 형 당뇨병 (비 인슐린 의존형) : 경구 혈당 강하제에 대한 내성 단계, 이들 약물에 대한 부분 내성 (병용 요법 중), 간 질환, 임신.

치료 시작시 시각 장애, 사지 부기. 과도한 운동, 저혈당 (추운 땀, 창백한 피부, 긴장, 떨림, 불안, 과도한 피로 또는 약화, 방향 감각 상실, 어지러움, 과도한 운동)뿐만 아니라 과도한 운동,식이 요법 (식사 생략) 두통, 굶주림에 대한 느낌, 일시적인 시각 장애, 메스꺼움, 심박 급속 증, 심한 경우 - 의식 상실, 혼수 상태). 전신 알레르기 반응 : 발한, 구토, 호흡 곤란, 심계항진, 현기증.

유통 기한 - 제조 일로부터 1 년.

섹션 II. 원료의 특성

체인 A 및 B의 합성을 코딩하는 유전자의 사슬

화학 합성

문화는 순수해야합니다.

4 층 종이 봉투

코튼 밴드 직물

섹션 III. 화학 생산 계획

유 전적으로 변형 된 인슐린 생산에서의 화학적 변형은 없다.

제 4 절 인슐린 생산을위한 기술 체계

구내 및 장비 준비

위생 처리 생산

기술 복장의 준비

사슬 A와 B의 합성

플라스미드에 유전자 도입

허용 세포에 r-DNA 도입

영양제 준비

재배 현탁 배양

인슐린 분자를 얻는 중

FS 지표에 따르면

기 계 생산 계획 및 장비 사양

1 - 화학 반응기

2 - 플라스미드에 유전자 도입

4 - 연속 살균 장치

5 - 산업용 생물 반응기

6 - 사슬의 선택

7 - 크로마토 그래피 설치

8 - 인슐린 분자를 얻음

9 - 동결 건조기

10 - 분석 테이블

섹션 VI. 프로세스 설명

BP 1. 수분 섭취

막 증류기는 GOST 6709-97 "증류수"의 요구 사항을 충족시키는 담수화 된 물을 얻도록 설계되었습니다. 증류기의 생산성은 3에서 15 l / 시간 (실험실 설비는 경제적 인 세트로), 5-30 l / h (실험실 설치)입니다. 여과 공정은 활성탄에 대한 전처리, 멤브레인 여과 및 이온 교환 수지를 이용한 물의 탈 이온화 단계를 포함합니다. 프리 필터는 들어오는 수돗물에서 부유 입자, 염소, 고분자 유기물 및 중금속 이온을 제거합니다. 막 여과는 물이 반투막을 통과 할 때 용해 된 염, 저 분자량 유기 불순물 및 박테리아 및 미생물로부터 정제되는 역 삼투압 현상에 기반합니다. 이온 교환 수지가있는 필터에는 용해 된 염에서 여과 액을 완전히 정화합니다.

BP 2. 생산의 위생 처리.

BP 2.1. 멸균 제형의 제조를위한 전제 조건은 다음과 같다.

일상적인 청소와 일반 청소 및 정기적 인 수리가 요구되는 완벽한 청결 상태를 유지해야합니다.

고정식 또는 휴대용 방사기를 사용하여 공기 살균을위한 UV 방사선에 노출 될 수 있음.

완제품의 품질에 직접 또는 간접적으로 부정적인 영향을 미치지 않는 조명, 온도, 습도 및 환기가 있어야합니다.

생산 공정의 수행에 필요한 최소한의 장비 및 가구가 있어야합니다.

벽, 바닥 및 천장 간의 짝짓기는 둥근 모양이어야합니다.

I 및 II 등급 청결 구역 내에서는 개방형 통신 장치, 환기구가 없어야합니다.

높은 청결도의 건물은 낮은 청결도의 방에 위치해야합니다. 인원 및 원료의 청정실로의 접근은 "하향식 (top-down)"계획에 따라 살균 공기의 공급과 함께 제공되는 공기 게이트웨이를 통해서만 수행됩니다.

완제품의 이송은 벽을 관통하는 컨베이어를 사용하여 수행해야합니다.

BP 2.2. 장비 준비

장비 준비 요건 :

장비는 그 작동, 유지 보수 및 수리가 "청결한"건물 밖에서 수행 될 수있는 방법으로 설계되고 배치되어야합니다.

무균 상태에서 작업하는 데 사용되는 장비에는 공정 매개 변수를 모니터하기위한 기록 장치와 오작동에 대한 경보 장치의 존재가 있어야합니다.

장비는 반드시 세척, 소독 및 필요시 멸균되어야합니다.

장비는 미생물 순도를 모니터링해야합니다.

장비의 작업 표면은 비 독성 및 비 부식성 재질로 매끄러 워야합니다.

BP 2.3. 직원 교육

직원 요구 사항 :

직원은 위생, 위생 및 GMP 규칙에 대한 최소한의 지식이 있어야합니다.

전염병이있는 직원, 피부에 상처가 있고 병원성 미생물총의 운반자는 일을 할 수 없습니다.

말하기, 음식 섭취, 직장에서의 신속한 이동은 금지되어 있습니다.

엄격하게 개인 위생을 관찰하고 얼굴에서 화장품을 제거하고 "깨끗한"방에 들어가기 전에 보석을 제거하십시오.

샤워를하고 소독제로 손을 씻고 닦으십시오. 멸균 된 기술 복장과 신발을 착용하십시오.

BP 3. 체인 A 및 B의 합성.

사슬의 합성은 화학적 방법에 의해 수행된다. 사슬 A는 21 아미노산 잔기, 사슬 B - 30 잔기

BP 4. 플라스미드에 유전자 도입.

플라스미드가 외계 유전자를 받아들이도록하기 위해서, 그 사슬은 제한 효소로 절단됩니다. 체인 A 및 B의 합성을 코딩하는 유전자를 연결하기 위해, 다양한 길이의 올리고당 잔기, 즉 링커 및 아답터가 사용된다. 분자가 닫히면 허용 된 세포에 분자를 입력 할 수 있습니다.

BP 5. 허용 세포에 r-DNA 도입.

E. coli 세포로의 p = DNA의 도입은 마이크로 인젝션 (microinjection)에 의해 수행된다 : 벡터 DNA를 함유하는 플라스미드가 특별한 초박형 유리 바늘로 E.coli 세포에 주입된다.

TP 6. 영양 배지의 준비

E.coli 배양을위한 주요 영양 배지는 Miller에 따른 육즙입니다. 성분 : 카제인 가수 분해물, 효모 추출물, 염화나트륨, 한천. 최종 pH 값 (25 ° C에서)은 7.0 ± 0.2이며, 호팅 가의 국물도 사용됩니다. 성분 : 핫 팅거 가수 분해물, 염화나트륨, 증류수.

영양 매체의 살균은 연속 살균을위한 기계에서 수행됩니다. 영양제는 가열 부, 유지 부 및 냉각 부를 순차적으로 통과한다.

TP 7. 현탁 배양의 배양

생물 배양 배양은 바이오 리액터 내에서 수행되며, 현탁 배양은 바이오 리액터 내로의 공기 공급으로 인해 혼합된다. 이 과정은 일정량의 신선한 영양 배지가 바이오 리터에 지속적으로 첨가되고 같은 시간에 세포 현탁액이 채취되는 반주기 모드에서 수행됩니다.

TP 8. 조직 배양의 격리.

영양 배지에서 조직 배양을 분리하는 것은 퇴적물에서 침전 (침강)하는 방법으로 수행되며 배양 세포의 보전성을 유지하기 위해 부드러운 방법으로 여과함으로써 더 깊은 분리가 제공됩니다.

인슐린은 정면, 겔 침투, 음이온 교환과 같은 크로마토 그래피 방법으로 정제됩니다. 강한 양이온 교환 특성을 가진 흡착제 (예 : SP-Sepharose FF)에서 인슐린과 그 유도체의 정제는 요소 함량이 낮은 암모늄 아세테이트 (최대 2M 이하)를 기본으로하는 완충 시스템을 사용할 수 있습니다.

TP 10. 인슐린 분자 얻기

선택되고 정제 된 사슬은 접히고 산화되어 적절한 디설파이드 브릿지를 형성합니다.

생성물의 건조는 동결 건조기에서 수행한다.

TP 12. 완제품의 품질 평가.

외관 (묘사 된대로), 활동 (생물학적 방법).

UMO 13. 포장, 라벨링, 선적.

인슐린 활동은 행동 단위 (ED) 또는 국제 행동 단위 (IU - 러시아어 또는 IU - 영어 또는 UI - 프랑스어)로 측정됩니다. 1 단위는 결정 인슐린 1/24 mg (41.66 μg)의 활성에 해당합니다.

1922 년 Frederick Banting은 인슐린 작용 단위가 췌장 추출물의 입방 센티미터 (cubic centimeters) 수로 고려되어야한다고 제안했다. 2-4 시간 내에 2.5 밀리몰 / L의 SC 수준으로 건강한 토끼를 저혈당으로 유도했다. 같은 해 조금 후, 같은 팀이 실험 그룹의 절반을 경련에 이르게하는 데 필요한 인슐린의 양을 제안했습니다. (연구원은 초기에는 LD50과 유추하여 행동했습니다.)

이듬해 국제 표준화위원회 (International Standard for Standardization Committee)는 인슐린 작용 단위의 정의를 채택했다 : "24 시간 동안 먹지 않은 2kg의 토끼에서 경련이 시작되는 수준으로 혈당치를 낮추기 위해 필요한 인슐린 양." Banting and Best의 토론토 그룹을 기념하여이 부서는 Toronto insulin unit of action으로 선정되었습니다.

1925 년에 최초의 국제 표준이 도입되었습니다.이 표준은 인슐린 작용의 한 단위가 결정 인슐린 1/8 mg에 해당하는 양이라는 것을 입증했습니다.

인슐린 정화의 큰 진전과 1936 년에 그런 큰 단위를 사용하는 불편 함 때문에 국제 연맹 (International League)위원회는 단위를 결정질 인슐린의 1/22 mg과 동일시하는 인슐린 작용에 대한 새로운 국제 표준을 승인했습니다. 1952 년 기준이 다시 변경되었고 1 단위는 1 / 24.5 mg의 결정질 인슐린과 같았고 1958 년에는 4 번째 표준이 최종적으로 나타났습니다 (1 U는 결정 인슐린의 1/24 mg과 동일). WHO는 1982 년에이 표준에 대한 최신 조정을 실시했는데 이것은 단위의 정의에는 영향을 미치지 않았지만 유전자 공학적으로 조작 된 인간 인슐린의 출현과 관련된 변화만을 염두에 뒀다.

섹션 VIII. 안전, 화재 안전 및

업무를 수령 한 각 근로자와 기술자는 1 차 교육을 받아야합니다. 1 차 브리핑은 다음 프로그램에 따라 감독이나 선생님이 진행합니다 :

노동 보호, 안전, 산업 위생에 관한 법령의 주요 조항;

특수 의류 및 개인 보호 장비의 사용 목적 및 절차;

직장에서의 의무;

작업장의 적절한 조직 및 유지 관리를위한 요구 사항.

일반 전기 안전 규칙, 환기의 가치 및 환기 시스템 사용에 관한 규칙;

기술 프로세스, 장치 장비 및 모든 위험한 물체에 대한 지식.

모든 전기 장비는 "전기 장비 작동 규칙"의 요구 사항을 준수해야합니다. 전기 장비는 반드시 접지해야합니다. 모든 생산 및 유틸리티 룸, 설비, 시설에는 소화 장비 및 소방 장비가 제공되어야합니다.

허가받지 않은 사람의 상점 입실은 금지되어 있습니다.

섹션 IX. 생산 지침 목록

구내 위생 처리를위한 작업 지침.

안전, 산업 위생 및 화재 안전을위한 지침.

장비 수리 준비, 배송 및 수령에 대한 지침.

원료 및 보조 재료 수령 방법;

사고 제거 계획.

솔루션 재생성을위한 지침.

병 세척, 건조 및 멸균 작업자를위한 작업 지침서.

파이프 라인의 수리 및 유지 보수에 관한 메 커닉에 대한 지침.

인슐린 생산 기술

인슐린.docx

1 장. 문학적 재검토

1.3. 주사기, 펜 펜 및 인슐린 디스펜서

1.4 인슐린 주사 기술.............................................

1.5. 인슐린 흡수 및 작용에 영향을 미치는 인자.........

1.6. 인슐린 요법의 합병증............................................

1.7. 인슐린 포장

1.8. 인슐린 보관.

1.9. 인슐린 치료법을 개선하는 현대적인 방법.....

2 장. 실험 부분

췌장 랑게르한스 섬의 베타 세포에서 인슐린 (라틴어 인슐라 섬 - 섬) - 펩타이드 호르몬이 형성됩니다. 그것은 거의 모든 조직에서 신진 대사에 다각적 인 영향을 미칩니다.

전세계 당뇨병 환자 수는 1 억 2 천만 명입니다 (인구의 2.5 %). 10-15 년마다 환자 수가 두 배가됩니다. 국제 당뇨병 학회 (International Diabetes Institute, 호주)에 따르면 2010 년까지 세계에서 2 억 2 천만 명의 환자가있을 것입니다. 우크라이나에는 1 백만 명의 환자가 있으며 그 중 10-15 %가 가장 심각한 인슐린 의존성 당뇨병 (I 형)으로 고통 받고 있습니다. 사실, 환자의 수는 숨겨진 진단되지 않은 형태로 인해 2-3 배 더 많습니다.

1935 년 덴마크의 연구원 인 Hagedorn은 장기간 약물 치료를 제안하여 신체의 인슐린 작용을 최적화했습니다.

70 년대 초반에 gg. 소련의 과학자 A. Yudaev와 S. Shvachkin은 인슐린의 화학적 합성을 제안했지만,이 합성의 산업적 규모로의 이행은 비싸고 이익이 없었다.

내 연구의 목적 : 우리 시장에 제시된 인슐린 제제의 연구, 장점 및 단점.

과제 : 산업 생산에서 인슐린을 얻는 과정에 대한 고려.

1 장. 문학적 재검토

1.1 인슐린 주사하기

인슐린은 4 가지 방법으로 생산 될 수 있습니다 :

1) 완전한 화학 합성;

3) 돼지 인슐린 내의 아미노산 알라닌의 B- 사슬의 위치 30에서 효소 - 화학적 치환을 사용하는 반합성 방법에 의한 트레오닌;

4) 유전자 공학 기술을위한 생합성 방법. 마지막 두 가지 방법으로 고순도 인슐린을 얻을 수 있습니다.

이 방법의 장점면에서 생합성 적으로 인슐린을 얻는 것을 고려하십시오.

인슐린을 생합성 적으로 얻는 이점.

산업계에 재조합 미생물을 사용하여 인슐린을 생산하는 방법을 도입하기 전에 소와 돼지의 췌장 샘에서 인슐린을 얻을 수있는 유일한 방법이있었습니다. 소의 췌장에서 유래 한 인슐린은 사람의 인슐린과 3 개의 아미노산 잔기가 다르며 돼지 인슐린에서 얻은 인슐린은 아미노산 잔기가 하나뿐입니다. 즉 인간 인슐린에 더 가깝습니다. 그러나 인간 단백질과 구조가 다른 단백질을 도입하면 이러한 사소한 발현에서도 알레르기 반응이 일어날 수 있습니다. 외래 단백질과 같은 인슐린은 또한 생성 된 항체에 의해 혈액 내에서 불 활성화 될 수있다.

또한 1kg의 인슐린을 얻으려면 35,000 마리의 돼지가 필요합니다 (연간 인슐린 필요량이 약 1 톤 인 경우). 한편, 동일한 양의 인슐린은 재조합 미생물 인 에스 케리 키아 콜라이 (Escherichia coli)를 사용하는 25 입방 발효기에서 생합성에 의해 생합성 적으로 수득 될 수있다.

인슐린을 얻는 생합성 방법은 80 년대 초에 적용되었다.

우리는 재조합 인슐린 생산 계획에 대해 생각해 봅시다 (Eli Lilli- Eli-Lilly, United States of America) :

단계 1. 화학적 합성에 의해 A 및 B 사슬의 형성을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 생성된다. 즉, 합성 유전자가 생성된다.

2. 무대. 각각의 합성 유전자를 플라스미드 (하나의 플라스미드에 유전자 합성 스트랜드 A를 도입하고 다른 플라스미드에 유전자 합성 스트랜드 B를 도입)를 도입한다.

3. 무대. 효소 betagalactosidase의 형성을 암호화하는 유전자를 입력하십시오. 이 유전자는 플라스미드의 활발한 복제를 달성하기 위해 각 플라스미드에 포함된다.

4. 무대. 대장균 (Escherichia coli) 세포 - 대장균 (Escherichia coli) 세포에 플라스미드를 도입하여 2 개의 생산 균주를 얻고, 하나의 배양 균은 A 사슬, 두 번째 B 사슬을 합성한다.

5. 무대. 발효기에 두 개의 배양 균을 놓습니다. 수요일에 효소 betagalactosidase의 형성을 유도하는 갈락토오스를 첨가하십시오. 이 경우, 플라스미드는 활발히 복제하여 많은 카피 본을 형성하고, 따라서 A 및 B 사슬을 합성하는 많은 유전자를 형성한다.

스테이지. 세포가 용해되고 베타 글라 락 시노 아제와 관련된 A 및 B 사슬을 분비합니다. 이 모든 것은 시아 노겐 브로마이드로 처리되고 A 및 B 사슬은 베타 갈 락토시다 아제로부터 절단됩니다. 그런 다음 A 및 B 사슬을 추가로 정제하고 선택하십시오.

스테이지. 시스테인 잔기는 산화되고, 결합되고, 인슐린이 준비된다.

이 경로에서 얻은 인슐린은 인간의 인슐린인데, 치료 초기부터 알레르기 반응의 발생을 최소화합니다.

정제 된 인슐린을 얻기 위해, 바이오 매스로부터 분리 된 하이브리드 단백질은 화학적 효소 적 변형 및 적절한 크로마토 그래피 정제 (정면, 겔 침투, 음이온 교환)를 거친다.

재조합 인슐린은 러시아 과학 아카데미 (Institute of Science)에서 유 전적으로 조작 된 대장균 균주를 사용하여 얻었으며 인슐린 A와 B 쇄의 분리 합성을 수행하지 못하도록하는 프로 인슐린의 생물학적 전구체의 합성으로 구성된다. 대장균에서 프로 인슐린 부분 생산. 플라스미드가 도입된다 (이것은 천연 또는 외래 DNA를 삽입함으로써 얻어진다 - 이것은 재조합 RNA 분자가 얻어지는 방법이다). 플라스미드는 리더 서열 및 단백질 단편 인 재조합 단백질뿐만 아니라 이들 사이의 메티오닌 잔기 (아미노산)를 갖는 인간 프로 인슐린의 합성을 제공한다. 분자의 프로 인슐린 부분은 아세트산에서 브롬 시안으로 처리하여 분리됩니다 (절단은 선택적으로 메티오닌 잔기에 의해 수행됩니다). 혼합물 (프로 인슐린 부 및 리더 서열)은 크로마토 그래피로 분리한다. 다음 단계에서, 프로 인슐린의 생성 된 서열에서, 쇄 A 및 B의 정확한 상호 배열이 수행되고, 이는 중앙 부분 - 펩타이드 C에 의해 수행된다. 이온 교환, 겔 및 HPLC를 포함한 일련의 크로마토 그래피 정제 후 고순도 인슐린 및 자연 활성을 얻습니다.

유전자 조작 인슐린의 품질 관리는 재조합 균주 및 플라스미드의 안정성, 준비 과정에서 외부 물질의 부재, 발현 된 유전자의 신원 등을 특성화하는 추가 지표의 관리를 의미한다.

1.2 인슐린 준비

화학 구조를위한 인슐린 제제는 인간 인슐린과 완전히 동일합니다.

인슐린 준비는 발병 및 발병 기간에 따라 다음과 같은 그룹으로 나뉩니다 :
1) 신속하고 초단파 인슐린;
2) 단기 작용 형 인슐린 ( "단순 형"인슐린);
3) 중간 기간의 인슐린 ( "중간"인슐린);
4) 지속 형 인슐린;
5) "혼합 된"인슐린 - 다른 지속 기간의 인슐린의 조합.

다른 이름을 가진 인슐린 제제의 수는 수십 가지이며, 여러 외국의 새로운 인슐린 이름과 최근에는 국내 제약 회사가 매년 추가됩니다.

신속하고 초단 인슐린

신속하고 초소형 인슐린에는 현재 3 가지 새로운 약제 인 lispro (humalog), aspart (novoid, novolog) 및 glulissin (apidra)이 포함됩니다. 그들의 특질은 보통의 "단순한"인슐린과 비교하여 행동의 빠른 시작과 끝 부분에 있습니다. 새로운 인슐린의 포도당 - 저하 효과의 신속한 개시는 피하 지방으로부터의 흡수 촉진 때문이다. 새로운 인슐린의 특징으로 인해 주사와 음식 섭취 사이의 시간을 줄이고 영양 후 혈당의 수준을 낮추고 저혈당 발병률을 줄일 수 있습니다.

행동 lizpro, aspart 및 glulisine의 발병은 5 분에서 10-15 분, 최대 효과 (최대 행동) - 60 분 후, 행동 지속 시간 3-5 시간 범위입니다. 이 insulin은 식사 전 또는 식사 직전에 5 분에서 15 분 사이에 투여됩니다. 식사 직후에 인슐린 lispro를 투여하면 좋은 혈당 조절이 가능하다는 것이 입증되었습니다. 그러나 식사 전에 20 ~ 30 분 정도 인슐린을 투여하면 저혈당으로 이어질 수 있음을 기억해야합니다.

이 인슐린의 도입으로 전환 한 환자는 섭취 한 탄수화물의 양과 인슐린의 복용량을 상호 관련 지을 때까지 혈당 수치를 더 자주 제어해야합니다. 따라서 약물의 복용량은 각 경우에 개별적으로 설정됩니다.

Humalog (Insulin lispro), 새로운 급속 또는 초보자 (인슐린 aspart) 또는 apidra (인슐린 glulisine)를 사용하는 경우 하루 4-6 회, 장기간 인슐린과 함께 하루에 3 번 투여 할 수 있습니다. 예외적 인 경우 40 U의 초과 단일 투여가 허용됩니다. 이러한 인슐린은 바이알에서 구할 수 있으며 동일한 시린지에서 장기간 작용하는 인슐린 제제와 혼합 될 수 있습니다. 이 고속 인슐린이 주사기에 먼저 수집 될 때. 혼합 후 즉시 주사하는 것이 바람직합니다. 카트리지 (특수 슬리브)에서 생성 된 이러한 인슐린은 다른 인슐린과의 혼합물 준비를위한 것이 아닙니다.

이것은 중요합니다!
새로운 고속 인슐린은 활동적인 라이프 스타일을 선도하는 환자에게 편리합니다. 급성 감염, 정서적 스트레스, 음식에서 탄수화물의 양을 늘리는 것, 고지혈증 (갑상선 호르몬, 코르티코 스테로이드 - 프레드니솔론 등)을 유발하는 약을 복용하는 것이 좋습니다. 인슐린 제제 또는 영양 후 고혈당증으로 인해 다른 인슐린의 작용을 제대로받지 못합니다. 빨리 작용하는 인슐린은 음식물 섭취와 직접적으로 관련되어야한다는 점을 강조해야합니다.

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